EGFR基因突變在肺癌患者中佔不小的比例，對於存在這類型突變的肺癌患者而言，能夠盡量最大化從靶向治療中獲益是治療的關鍵。 隨著醫學技術的不斷發展，目前已經有很多靶向藥物可以選擇，比如：第一代靶向藥物吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特羅凱）;第二代靶向葯達克替尼和阿法替尼;第三代靶向藥物奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼。
靶向藥物的療效毋庸置疑，然而耐葯問題始終是難以跨越的鴻溝。 如何解決EGFR靶向藥物耐葯問題一直是研究者們探索的焦點。
近期發佈在《lung cancer》上的一篇研究，講述了靶向CTLA-4的免疫藥物Tremelimumab（中文名為曲美木單抗）與易瑞沙的聯合探索研究
曲美木單抗是什麼？
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目前，免疫藥物的靶點主要集中在PD-1、PD-L1和CTLA-4，因此製藥公司的研發焦點也是針對這些靶點探索特異性比較好的抗體藥物。
曲美木單抗（Tremelimumab）是靶向CTLA-4的免疫檢查點抑製劑，與靶向PD-L1的度伐利尤單抗聯合方案曾被美國FDA授予孤兒葯資格。
下面的臨床研究圍繞這款藥物，對存在EGFR基因突變的、使用靶向藥物后進展的肺癌患者，通過將曲美木單抗聯合吉非替尼使用，探索是否會有潛在的治療效果，比如是否能逆轉EGFR靶向藥物的耐葯問題。
由於對這項聯合治療的療效沒有把握，因此從一期臨床試驗開展。
曲美木單抗聯合吉非替尼，療效有限，不良反應大
一期臨床試驗招募者都是有EGFR基因突變的患者，使用第一代靶向藥物治療后有效，但是後期病情出現了進展，也就是腫瘤對第一代靶向藥物耐葯了。
從2014年1月到2015年7月，共計招募了27名患者，這些患者至少接受了一次曲美木單抗的治療。 患者每天要服用250毫克的吉非替尼。 曲美木單抗的劑量有三種：3mg/每公斤體重、6mg/每公斤體重、10mg/每公斤體重，4周注射一次。 連續治療6個周期之後，將用藥時間改為12周注射一次，直到病情出現進展，或者有不可耐受的不良反應。美木單抗聯合吉非替尼治療靶向耐葯患者零治療應答
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22名患者出現了3級以上的不良反應，佔比達到了81%。 最為常見的不良反應是腹瀉和ALT/AST升高。 不僅如此，在療效方面也比較慘澹，72%的患者僅被評估為病情穩定，沒有一個患者可以被評估為部分應答或完全應答。 患者的中位無進展存留期為2.2個月。 基於以上數據，所有患者停止了治療。第一代靶向藥物耐葯后，我們寄希望於第二代、第三代靶向葯，然而耐葯問題始終無法解決。 於是研究者們又開始了聯合用藥的嘗試，比如上文中的研究，將CTLA-4抑製劑與靶向藥物聯合使用;也有研究將PD-1或PD-L1抑製劑與靶向藥物聯合的，但是這些治療組合目前都沒獲得臨床批准，療效不佳，或者不良反應太大，存在的問題大於帶給患者的獲益
然而，正是基於研究者們前赴後繼的不斷探索，靶向藥物從第一代升級到第三代，藥效越來越強，患者也有了越來越多的選擇。 靶向藥物耐葯這一巨大的挑戰，相信終歸有一天會得到解決。
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