截止到 2021 年底，已有 10 多個 PROTAC 進入 I 期或 II 期臨床試驗， 靶點包括雄激素受體（AR）、雌激素受體（ER）、超大 B 細胞淋巴瘤（BCL-xL）、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）、含溴結構域蛋白9（BRD9）、白細胞介素 1 受體相關激酶4（IRAK4）、STAT3 和原肌球蛋白受體激酶（TRK）。 儘管該領域取得了很大進展，但仍有一些障礙阻礙了 PROTAC技術的進一步發展。 其中，最顯而易見的是目前可供使用的E3連接酶配體數量較少。
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人類基因組編碼超過 600 種 E3 連接酶，PROTAC僅利用其中少數來降解靶蛋白，包括CRBN、VHL、cIAPs、MDM2、DCAF15、DCAF16和KEAP1等，基於這些E3連接酶已經開發了一些E3連接酶配體，包括常見的VHL配體VHL-7， CRBN配體泊馬度胺、來那度胺及其衍生物等（Figure 1）。 雖然這些配體已經廣泛應用於PROTAC的設計和開發，但是由於其種類有限，依然限制了PROTAC技術在不適合那些 E3 連接酶的新底物上的應用，因為不同的蛋白質可能需要不同的 E3 連接酶來有效地介導它們的降解。
因此，人們致力於尋找新的 E3 連接酶，以期開發更多的 E3 連接酶配體應用於PROTAC技術，進一步擴展PROTAC的應用場景，以期達到克服耐藥性，並開發更有效和特異性的PROTAC。
本期為大家介紹一篇最近上傳在生物印版網站Biorxiv上的文章，題目為“Identification of Piperlongumine（PL） as a new E3 ligase ligand to induce targeted protein degradation”，該文章主要是鑒定了荜茇醯胺（Piperlongumine， PL） 可以結合多種E3連接酶，並基於荰茇醯胺設計的PROTAC可以成功誘導CDK9和ALK蛋白的降解。 文章的通訊作者來自佛羅里達大學藥學院的Guangrong Zheng，Daohong Zhou和Dongwen Lv，前兩者一直致力於開發BCL-xL降解劑，已經報導了多例靶向降解BCL-xL和BCL2的降解劑，其聯合開發的BCL-xL降解劑DT-2216已經進入臨床試驗階段，Dongwen Lv為Daohong Zhou博士後， 於2019年加入佛羅里達大學藥學院擔任助理教授。
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蓹茇醯胺（Piperlongumine， PL）是存在於胡椒科植物蔀茇中的一種天然生物鹼（Figure 2），其對多種癌細胞具有細胞毒性，但對正常人體細胞的傷害很小，從而證實了其對癌細胞的選擇性高於正常人體細胞。 蔀茇醯胺（Piperlongumine， PL）通過其兩個邁克爾受體誘導氧化應激，可與 GSTP1和GSTO1發生共價反應。 之前的研究還表明，荰茇醯胺（Piperlongumine， PL）可以通過誘導OXR1以蛋白酶體依賴性方式降解選擇性殺死衰老細胞。 此外，他們還發現荜茇醯胺（Piperlongumine， PL）可以結合衰老細胞中的多種細胞內蛋白，包括8種不同的E3連接酶。為了驗證蓹茇醯胺（Piperlongumine， PL）與癌細胞中的E3連接酶共價結合，他們使用PL-Alkyne作為探針進行了基於競爭活性的蛋白質分析（ABPP）測定（Figure 3）。 實驗結果表明PL-Alkyne探pull-down的蛋白質大部分是蓺茇醯胺（Piperlongumine， PL）結合蛋白。 MS結果表明，荜茇醯胺（Piperlongumine， PL）可以募集大約300種蛋白質，隨後他們進行了GO分析和KEGG分析，發現參與UPS的許多蛋白質都高度富集，包括9個E3連接酶。 這些發現表明蔀茇醯胺（Piperlongumine， PL）是一種E3連接酶配體，有可能用於PROTAC來招募E3連接酶。基於上述實驗結果，他們選擇CDK9作為PROTAC降解的靶點蛋白，SNS-032作為靶向CDK9的配體，設計合成了一系列具有不同類型和長度的PL-SNS-032雙功能分子，前期活性測試發現化合物955具有最好的CDK9降解活性（Figure 4）。 在 MOLT4 細胞中處理16小時后，955可有效降解CDK9，DC50為9 nM，即使經過短期處理（6小時），955仍然可以有效降解CDK9，而CDK9配體 SNS-032則不能。 此外，955在誘導PARP剪切方面比SNS-032更有效。
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