之所以在這時候說起這個話題，是因為《Science》子刊《Science Immunology》雜誌最近發表了一項新的臨床前研究，探討了肺腺癌患者中EGFR靶向治療聯合PD-1/PD-L1單抗免疫治療的可能性
研究人員明確指出，在他們的研究中，EGFR抑製劑與PD-1單抗聯合使用可以提高肺腺癌免疫治療的療效
服用靶向葯的人群普遍都接受了這樣一種觀點：驅動基因陽性則免疫治療無效。 儘管說法過於絕對，但的確，在早期免疫治療的臨床研究中，驅動基因陽性患者往往不能取得很好的治療效果，遠不如靶向治療。 並且，不同的驅動基因情況還不同
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2019年《Annals of Oncology》雜誌上發表的一項回顧性研究在分析了不同驅動基因使用免疫治療療效的差異之後，發現越是驅動作用強的突變（EGFR/ALK/ROS1等）使用免疫治療的療效越差。 在生存獲益上，KRAS>MET>BRAF>HER2遠大於RET>ROS1>EGFR>ALK。
為什麼會出現這樣的情況呢？ 本次《Science Immunology》雜誌發表的研究發現，EGFR突變陽性肺腺癌的腫瘤突變負荷（TMB）很低，正是腫瘤的這一特徵導致了免疫治療療效差。
腫瘤中的癌細胞並不是千篇一律的，即使在同一個部位的腫瘤中，也存在著非常多不同類型的癌細胞，腫瘤的這個特性就叫做"腫瘤異質性"。 TMB即是指腫瘤攜帶的DNA突變種類數量，突變越多，腫瘤細胞產生的異常蛋白也就越多，也就更可能啟動免疫系統對腫瘤的識別。
即使是不同類型的腫瘤細胞之間也存在著競爭，那些非常有優勢的腫瘤細胞會侵吞其它缺乏優勢的腫瘤細胞的生存空間。 像EGFR、ALK這類突變，就屬於非常有優勢的突變，最後導致整個腫瘤幾乎只剩下一種突變類型的癌細胞了。 正是優勢腫瘤細胞的存在導致了DNA突變類型少，TMB也就低了。
TMB的降低在EGFR突變肺腺癌中的表現非常明顯，研究人員發現，這些肺腺癌的腫瘤微環境非常的特別，表現在"殺傷性T細胞缺失"和"輔助性T細胞高度浸潤"。
"腫瘤微環境"的概念可以參考之前發過的文章，你可以將其理解為腫瘤細胞所躲藏的"碉堡"。 通常情況下，這個"碉堡"應該是"戰火紛飛"的，我們身體里的"戰士"殺傷性T細胞在碉堡中普遍分佈。 免疫治療正是恢復這些「戰士」的戰鬥力，從而殺傷腫瘤細胞
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然而，由於TMB降低，機體對腫瘤的威脅產生錯誤預估，竟然沒有派遣"戰士"前往前線。 EGFR突變肺腺癌的腫瘤微環境中沒有「戰士」，反而有很多投敵的"叛徒"——輔助性T細胞。 這些「叛徒」非但不能殺傷腫瘤細胞，還會進一步抑制機體免疫。 也就難怪免疫治療會不起作用了。
常常有覓友在後台留言，EGFR突變陽性同時PD-L1高表達，可以考慮免疫治療嗎？ 儘管收到的答覆都是「推薦靶向」，但覓友往往不能理解，為什麼PD-L1高表達免疫效果會不好呢？ 這次的發現應該可以稍微解答這個問題
PD-L1更多地表達在腫瘤細胞上，但PD-1單抗作用的卻是腫瘤微環境中的殺傷性T細胞。 由於殺傷性T細胞的缺失，PD-L1表達量就不再能預測免疫治療的療效了
這其實也部分解答了，為什麼很多PD-L1表達很高的肺癌患者接受免疫治療后卻沒有效果，免疫治療發揮作用終究是一個複雜的過程，受多方面的因素影響。
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