一直以來，「me better」策略，為藥企打造了一個動聽的故事。
就像一條捷徑，它能夠讓藥企降低原始創新研發的風險，快速通向成功。「藥王」禮來，也證明了該路徑的可行性。
但凡事，總有兩面性。在這條看似完美的捷徑背後，一路依然充滿研發「陷阱」。美國藥企Sutro是最新的受害者。
過去，Sutro一度認為，自己研發的FRα ADC藥物STRO-002，將會是一款me btter產品，能夠將first in class藥物掀翻在地。
但遺憾的是，從最新公布的臨床數據來看，STRO-002與首款問世的FRα ADC藥物IMGN853並沒有拉開太大的差距，更像是一款me too藥物。
作為一款me too藥物，在殘酷的美國市場，STRO-002的未來難言明朗。二級市場，也用大跌的股價對其臨床數據做出回應。
通往「me better」之路，「陷阱」時刻都在。Sutro不是第一個掉進「陷阱」的，也不會最後一個。
01 不夠完美的first in class
FRα（葉酸受體α）是一個充滿希望又令許多大藥廠頭疼的抗癌靶點。
葉酸是人體必須的維生素，不過人體也需要從外界攝取。這就涉及到一個問題，誰來運送葉酸？葉酸受體家族成員們主動承擔了這一職責。
其中FRα是最有望成為藥物靶點的受體，除了運送葉酸，FRα還能調節癌細胞關鍵發育基因的表達，研究發現，在癌細胞增殖、轉移的過程中，FRα也起着推波助瀾的作用。理論上，通過抑制FRα可以控制腫瘤的轉移、侵襲。
不過，在實際過程中，想要駕馭這一靶點難度不小。90年代發現至今，只有一款藥物上市。此前默沙東、衛材等頂級藥企，針對FRα靶點開發的偶聯藥物、單抗均以失敗告終。
直到2022年，在這一領域深耕多年的immunogen才改變了情況。在一項名為 SORAYA 的單臂臨床試驗中，IMGN853 單藥治療具有高FRα表達的鉑耐藥卵巢癌達到臨床終點，客觀緩解率為32%，中位緩解持續時間為6.9個月。
鑑於這一臨床數據，2022年11月15日，IMGN853獲得了FDA加速批准上市，成為首個獲批上市的FRα ADC。
儘管頭頂first in class光環，但IMGN853難稱完美，甚至還有不少bug有待攻克。
創新藥最重要的評價標準，自然是療效。在這方面，IMGN853的問題在於，其只對高度表達FRα的患者有效。而這類患者只占據卵巢癌人群的35-40%，對於更多的FRα中低表達患者，IMGN853束手無策。
療效之外，安全性也是評價一款藥物的關鍵指標。毒性問題是FRα藥物的隱憂，IMGN853也不例外。
在臨床試驗中，31%的患者在使用IMGN853時出現了嚴重的不良反應。眼毒性更是不能忽視的問題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，FDA直接給IMGN853打上了黑框警告。
對於FRα ADC領域的後來者而言，IMGN853的這些缺陷便是突圍機會所在。對FRα ADC虎視眈眈的藥企們，試圖通過對FRα ADC進行結構改造，以彌補IMGN853的漏洞，打造更好的me better藥物。
海外方面，SUTRO、衛材等藥企都在尋找機會突圍；國內也有不少玩家蠢蠢欲動，百奧泰、普方生物的FRα ADC都已進入一期臨床。
02 奮起直追卻難成me better
與HER2 ADC賽道人滿為患不同，全球進入臨床的FRα ADC也僅有3款。但這並不意味着FRα ADC競爭不激烈。
FRα ADC最殘酷的戰場，在美國市場。Sutro則是這個戰場上，最渴望的擊敗immunogen的玩家。原因無他，immunogen與Sutro註定只能活下來一個。
這並非危言聳聽。Sutro原本打的算盤是，通過早期臨床數據使STRO-002獲得加速審批上市。
所謂藥物加速審批，可以理解為一種先上車後買票的藥物評審方式。對於針對那些無藥可治疾病的新藥，FDA會給它們提供一條「捷徑」，即憑藉早期臨床數據先上市，後續再把數據補上以獲得完全獲批。此前，IMGN853針對晚期卵巢癌便是通過這一「捷徑」上市。
但是IMGN853卻打亂了STRO-002的如意算盤。IMGN853預計將於2023年初獲得臨床研究的關鍵數據，若是一切順利，IMGN853將會獲得FDA的完全批准。
這可能會讓STRO-002無路可走。因為在IMMGN853和STRO-002瞄準相同適應症的情況下，如果IMGN853獲得了完全批准，那麼STRO-002將很難再獲得加速批准的機會。
除非STRO-002能成為一款me better藥物，也就是臨床數據比IMGN853優秀很多。但目前看來，這種可能性不大。
此前，STRO-002宣稱自己的優勢在於能夠無論FRα表達水平如何都能有效，但實際卻並非如此。
1月9日，STRO-002公布的最新臨床數據顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達（ TPS > 25%）的患者中，客觀緩解率達到38%，略高於IMGN853的32%。但在中位持續緩解時間上，STRO-002為5.5個月，略低於IMGN853的6.9個月。即便只看高表達（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀緩解率也只有40%，優勢並不明顯。
在安全性方面，STRO-002雖沒有出現眼毒性，但也有着屬於自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴重中性粒細胞減少症相關。
在5.2mg/kg劑量組中，更是有一位患者因中性粒細胞缺乏伴發熱而死亡。要知道中性粒細胞減少一直是惡性腫瘤治療過程中較為棘手的併發症，這一副作用勢必也會限制STRO-002的想象空間。從安全性上，也很難說STRO-002優於IMGN853。
綜合來看，STRO-002更像是一個IMGN853的me too藥物，而非me better藥物。
這也就意味着，一旦IMGN853完全獲批上市，STRO-002大概率只能通過完整的三期臨床數據申報上市。而這將要求SUTRO花費更多的時間和金錢，同時在進度上也將被IMGN853落下更大的距離，即使最終成功上市，STRO-002的商業價值也要打上一個問號。
作為SUTRO的拳頭產品，STRO-002的表現也讓投資者大失所望。STRO-002數據公布次日，SUTRO的股價跌去了12.42%。
03 警惕me better「陷阱」
Sutro打造的me better故事，幾乎幻滅。但Sutro不是第一個掉進me better「陷阱」的，也不會是最後一個。
一直以來，me better都是眾多藥企的核心策略之一。
這不難理解，me better藥物只需要在前人已經驗證過的道路上，針對現有問題進行改造，就能得出一款更好的藥物。這讓me better藥物研發變得簡單許多。
並且，在me better藥物的歷史上，有着太多成功的的案例。比如，禮來的GLP-1度拉糖肽，靠着用藥時間上的優勢後發制人，在2020年以53億美元銷售額成為GLP-1領域的銷售冠軍。
在這些案例面前，人人都覺得自己能夠研發出下一個成功的me better藥物。但凡事總有兩面性，me better藥物研發過程，依然充滿了看不見、想不到的危險。
簡單來說，目前上市的分子靶向藥物作用機制非常複雜，往往牽一髮而動全身。如果對靶點的理解不夠深刻，優化化合物的經驗不夠豐富，那麼很可能在實際操作中，一個看似無關緊要的改變，就可能會使得藥物的活性、半衰期、親和力發生改變，進而「翻車」，me better變me too甚至me worse。
可以說，在一定程度上，藥物的研發就像開盲盒，理論和實際之間差了十萬八千里。不到臨床數據出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰也不好說。
這種例子，也並非不存在。此前康乃德宣布IL-4Rα抗體CBP-201，治療中重度特應性皮炎的全球二期臨床達到主要終點。不過，該臨床試驗成功，康乃德股價不升反降，走上了持續暴跌之路。原因就在於，其核心產品CBP-201的預期，由me better變成了me worse。
這樣的故事絕非個例。這也告訴我們，在追求me better藥物的同時，藥企也應該意識到，這絕對不會是一次輕鬆的征程。
脫穎而出的，終究只有少數實力選手。-(文:氨基觀察/鈦媒體)
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