林口長庚醫院今天以「馬兜鈴酸不但致癌而且造成基因突變」研究榮獲全球醫界肯定，證明馬兜鈴酸是現今已知最強的致癌物質，研究發表於「科學轉譯醫學期刊」，揚名國際。但此一光榮背後卻是不少國人以血淚、生命所堆積而成的殘酷數據，許多國人因服用馬兜鈴酸而洗腎、死亡，甚至連中醫師也因服用大陸「龍膽瀉肝湯」，誤用含有馬兜鈴酸成分的關木通，而終身洗腎。
早在1993年比利時發表馬兜鈴酸恐至腎病變，2003年台北榮總研究發現，國人常用的中藥材馬兜鈴酸確實造成腎傷害，當時北榮醫師登高一呼，盼衛生單位禁用，不料，引發中西醫大戰，近百位中醫師前往台北榮總抗議，場面激憤。
2003年台北榮民總醫院臨床毒物科醫師吳明玲在「中草藥中毒研討會」發表相關研究，分析54名腎臟癌、輸尿管或膀胱癌病患，其中近三成病患長期使用中草藥，其中多項中藥材被檢出馬兜鈴酸，三人因此腎衰竭及膀胱尿路上皮癌。當時台北榮總就呼籲禁用。新光醫院等也陸續接獲數十例類似病例。
但對此中藥商強烈不滿，正當禁用、限用爭論尚未平息，吳明玲再度發表中草藥肝傷害報告，一名一歲多幼兒因罹患神經性纖維瘤服用中藥偏方後，引起猛爆性肝炎死亡，再度引發中醫界強烈批判。
據統計，國人洗腎患者中，約有兩成有習慣亂用中草藥，不過，過去卻無法得知到底是哪一種中草藥造成那麼嚴重傷害，直到1993年比利時發現使用含馬兜鈴酸的減肥中藥可能導致腎病變。後經當時的衛生署成立含專案小組討論，終於在2003年11月正式禁用關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴等五種含馬兜鈴酸中藥材。
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
馬兜鈴酸引發泌尿道上皮癌的基因突變終於揭曉！林口長庚醫院泌尿腫瘤團隊與新加坡國立癌症中心合作，找出「目前已知最強致癌物」馬兜鈴酸引起的所有突變基因，且首次發現其可能導致肝癌，呼籲民眾不要食用含馬兜鈴酸或來路不明的中草藥。
馬兜鈴科植物如北馬兜鈴，因具有很強的致癌性，國內已於2003年禁止做為中藥材使用。（圖片／取材自中醫藥資訊網）
國際醫學期刊《科學轉譯醫學期刊》（Science Translational Medicine）於今8日凌晨兩點在美國同步發表這項研究。
馬兜鈴酸運用廣 常見減肥、產後補身
馬兜鈴酸存在於馬兜鈴屬及細辛屬等馬兜鈴科植物中，曾被廣泛運用於中草藥，例如青木香、廣防己、關本通、馬兜鈴及天仙籐。
林口長庚醫院醫研部主任謝森永表示，馬兜鈴科植物的主要作用在於清肺、活血、止咳、止痛，加上其有利尿的效果，曾被當作減肥藥使用。而其花朵外形像子宮，也常被做為婦女產後補身之用。
馬兜鈴酸毒性強 目前最強致癌物
不過，自從1993年比利時發現含馬兜鈴酸的減肥中藥材會引發腎衰竭和腎臟癌之後，醫學界投入研究，證實馬兜鈴酸是導致泌尿道上皮癌的主要禍首。台灣已於2003年全面禁止使用含馬兜鈴酸的中藥材。
泌尿道上皮癌可發生在腎、輸尿管及膀胱，其中腎輸尿管是泌尿系統的第一道主要收集站，罹癌機率相對較高。在國內，腎輸尿管泌尿道上皮癌患者約占所有腎癌的40%，是洗腎病人最常見之腎癌，每年約有700名新發生個案，且男女比例為1：1.1。
林口長庚醫院泌尿腫瘤科主任馮思中表示，以往的文獻只知道馬兜鈴酸會導致泌尿道上皮癌，卻不知道其致病機轉，但此次研究以次世代全基因定序分析患者的腫瘤基因，終於找出除了TP53以外的抑癌基因，數量可達千百個。而這些抑癌基因，與部分肝癌基因相似，可能增加肝癌的發生機率。
此外，研究也發現馬兜鈴酸會對特定基因序列區域破壞，造成基因突變；馬兜鈴酸引發泌尿道上皮癌的基因突變率達150 mutations/Mb（突變/百萬鹼基對），遠比抽菸引發肺癌8 mutations/Mb、紫外線導致皮膚黑色瘤111 mutations/Mb來得高，可說是目前已知最強的致癌物質。
腎癌3徵兆：無痛性血尿、腰痛、腰部硬塊
馮思中醫師表示，馬兜鈴酸會一輩子存在人體細胞中，造成長期傷害，呼籲民眾不要任意服用含有馬兜鈴酸或來路不明的中草藥，以免受到毒害，而曾經服用這類藥物的民眾，若出現無痛性血尿、莫名腰痛或腰部摸到硬塊，可能罹患腎輸尿管泌尿道上皮癌，應儘早求診、治療和追蹤。
含馬兜鈴酸藥物 大陸至少有36種
值得注意的是，雖然目前歐美各國和台灣已禁止使用馬兜鈴酸的藥物，但中國大陸、日本、韓國、印度仍有許多人使用。舉例來說，雖然中國大陸有限定含馬兜鈴酸的藥物，需由醫師開立處方才能使用，但這形同開了方便之門，民眾健康堪憂。研究團隊指出，大陸至少有36種複方藥物添加馬兜鈴酸。
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
含「馬兜鈴酸」之中草藥易導致腎病變  |
 |
| |
在門診或病房，經常遇到因濫用中草藥導致腎衰竭而來求診的病患，在一般民眾的觀念裏，咸認為中藥較溫和、西藥較「利」；認為吃中藥是「吃補」，而西藥吃多了則傷身。但報章雜誌不乏是因吃中藥吃到「腰子歹去」而須洗腎的報導，所以中草藥並不是全然無害，尤其某些中藥裏所含的「馬兜鈴酸(Aristolochic Acid)」，不僅會損害腎臟功能，更有可能會造成泌尿系統的癌症。
原來中草藥腎病變是外國人先發現的！
在1993年，一位比利時醫師發現多位年輕女性因服用了含中草藥成分的減肥藥之後，出現了急速的腎臟功能惡化，究其原因，原來是減肥藥中誤用了「廣防己」來取代「漢防己」，而「廣防己」中所含的「馬兜鈴酸」，就是造成腎衰竭與泌尿系統癌症的罪魁禍首。
那些中藥含有馬兜鈴酸呢？
在台灣常見市售中藥材中，含有馬兜鈴酸的中藥有「廣防己」、「青木香」、「關木通」、「馬兜鈴」、「天仙藤」等，行政院衛生署已於92年11月公告全面禁用此類含馬兜鈴酸的中藥材。
除了馬兜鈴酸外，中草藥是否含有其他毒性？
由於中草藥大多為植物的根或莖葉，所以同一中藥名稱卻可能由若干不同種的植物而來，其中的毒性作用並不相同；此外，中藥的產地、製造及保存方法也可能影響中草藥的腎毒性；譬如，中藥材若本身儲存不良，潮濕發霉，就有可能產生「赭麴毒素」，這也是一種致癌與腎毒性的物質。
中草藥腎病變，會有那些症狀？
一開始時腎衰竭的症狀並不明顯，不會出現尿液減少或或全身水腫的現象，蛋白尿也只是輕微，但患者通常有嚴重貧血，與其他疾病引起的腎衰竭相比，中草藥腎病變病患的貧血發生較早且較嚴重。所以此類患者通常是抽血時才意外發現腎功能異常，抑或等到尿毒素引發了噁心嘔吐、全身不適才來就診。而馬兜鈴酸最可怕的是，在服藥之後即使停藥，大部分病患腎功能損害仍會持續快速進展，服藥的時間愈長，進展的時間愈快；其中有些人則面臨洗腎的命運，而某部分的人最後則得到了泌尿上皮細胞癌症。
該如何避免中草藥腎病變呢？
簡單來說，不要服用來路不明、標示不清的成藥，最好是經由合格的中醫師處方後才用藥；千萬不要抱著「有病治病、無病強身」的觀念長期服用不必要的中草藥。如果懷疑或已經知道腎功能受到損害，請立即停用藥物並至腎臟科門診求診。
雖然中草藥用以治療疾病已有千年歷史，對許多疾病也有很好的療效，但任何藥物，不論中西藥，皆是一刀兩面，切記不要濫用、誤用，才能避免不必要的傷害。
本文作者【高雄醫學大學附設中和紀念醫院 腎臟內科 劉婉君醫師】 |
本文由【高醫醫訊第二十九卷第三期】提供
|
|
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
維基百科，自由的百科全書
| 馬兜鈴酸Ⅰ |
|---|
 |
IUPAC名
8-methoxy-6-nitrophenanthro[3,4-d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid |
| 別名 | Aristinic acid, Aristolochia yellow, Aristolochic acid A, Aristolochin, Aristolochine, Descresept, Tardolyt, TR 1736 |
| 識別 |
|---|
| CAS號 | 313-67-7（馬兜鈴酸Ⅰ）
475-80-9（馬兜鈴酸Ⅱ） |
| PubChem | 2236 |
| ChemSpider | 2149 |
| SMILES | 顯示▼隱藏▲ - [O-][N+](=O)c1cc4c(c2c1c(C(=O)O)cc3OCOc23)cccc4OC
|
| InChI | 顯示▼隱藏▲ - 1/C17H11NO7/c1-23-12-4-2-3-8-9(12)5-11(18(21)22)14-10(17(19)20)6-13-16(15(8)14)25-7-24-13/h2-6H,7H2,1H3,(H,19,20)
|
| InChIKey | BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYAG |
| EINECS | 206-238-3（馬兜鈴酸Ⅰ）
207-499-6（馬兜鈴酸Ⅱ） |
| KEGG | C08469 |
| 性質 |
|---|
| 化學式 | C17H11NO7 |
| 摩爾質量 | 341.27 g·mol−1 |
| 密度 | 1.571g/cm3 |
| 熔點 | 260-265℃ |
| 沸點 | 615.5℃（760mmHg） |
| 溶解性（水） | 在水中微溶 |
| 危險性 |
|---|
歐盟危險性符號
 有毒 T |
| 警示術語 | R：R25 |
| 安全術語 | S：S7, S35, S45 |
GHS危險性符號
  |
| H-術語 | H301 |
| P-術語 | P301+310 |
| NFPA 704 | |
| 閃點 | 326℃ |
| LD50 | 190mg·kg-1 |
| 若非註明，所有數據均出自一般條件（25 ℃，100 kPa）下。 |
馬兜鈴酸（英語：Aristolochic acids，簡稱AAs）也被稱為馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素，是一類具有強烈致癌性和腎毒性的硝基菲羧酸。[1]這類有機化合物天然存在於諸如馬兜鈴屬（Aristolochia）及細辛屬（Asarum）等馬兜鈴科植物中，而這些植物曾廣泛地被用作中草藥。[2][3]此外，依靠吸食這類植物生存的蝴蝶體內也有馬兜鈴酸。[4]馬兜鈴酸Ⅰ是最常見的一種馬兜鈴酸類化合物，它可在幾乎所有馬兜鈴屬植物中發現，[5]並常與馬兜鈴內醯胺（aristolactams）共存。[6]
利用熱二甲基甲醯胺水溶液中萃取獲得的馬兜鈴酸為有光澤的褐色片狀結晶，[7]利用甲醇萃取獲得的馬兜鈴酸則為橘黃色棒狀結晶。馬兜鈴酸類化合物味微苦，[8]可溶於乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、冰醋酸、苯胺或鹼液，微溶於水，幾乎不溶於苯或二硫化碳，[9]熔點介於281-286℃之間（約於286℃分解）。[10]
2001年4月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了一份消費者安全警報，用以提醒使用含有馬兜鈴酸的「傳統藥方」或膳食補充劑等植物提取物產品對健康造成的危害。該機構警示稱使用含馬兜鈴酸的產品「可能導致永久性的腎損害，並可能引發需要通過透析或腎移植方能治療的腎衰竭」。此外，FDA還提到某些病人因服用此類產品罹患癌症，尤其是發生在尿路的癌症。[11]因為馬兜鈴酸具有致突變性，國際癌症研究機構現已將利用馬兜鈴屬植物製作的草藥列為1類致癌物，並將馬兜鈴酸類物質的天然混合物列入2A類致癌物。[12]
《中國藥典》2005年版起，已不再收錄關木通、廣防己、青木香等含有馬兜鈴的中藥方，並使用其他品種替代。此外，對於其他含馬兜鈴酸生藥的藥用部位也進行了更改。如在2000年版以前的《中國藥典》中細辛的藥用部位均為「全草」，但後來考慮到細辛地上部分馬兜鈴酸含量較高，且古代中醫一直僅使用根部，及《日本藥局方》也僅用「根和根莖」，所以2005年起《中國藥典》亦將藥用部位修訂為根和根莖。《中國藥典》2010年版進一步規定，依照高效液相色譜法測定，按乾燥品計算細辛中馬兜鈴酸Ⅰ的含量不得過0.001%。[13]
各種馬兜鈴酸均具有著基本相同的結構。它們的種類則取決於結構上的三個取代基——可以是氫原子（即無取代）、羥基或甲氧基。其中最重要及最常見的一種是馬兜鈴酸Ⅰ（馬兜鈴酸A）。
| 馬兜鈴酸 |
|---|
| 名稱 | 馬兜鈴酸Ⅰ | 馬兜鈴酸Ⅰa | 馬兜鈴酸Ⅱ | 馬兜鈴酸Ⅲ | 馬兜鈴酸Ⅳa | 馬兜鈴酸Ⅳ | 馬兜鈴酸E |
| 別名 | 馬兜鈴酸A | | 馬兜鈴酸B | 馬兜鈴酸C | 馬兜鈴酸D | | |
| 結構式 |  |
| R1 | –H | –H | –H | –OH | –OH | –OCH3 | –H |
| R2 | –H | –H | –H | –H | –H | –H | –OCH3 |
| R3 | –OCH3 | –OH | –H | –H | –OCH3 | –OCH3 | –OH |
| CAS號 | 313-67-7 | 38965-71-8 | 475-80-9 | 4849-90-5 | 17413-38-6 | 未知 | 107259-48-3 |
| PubChem | 2236 | 148297 | 108168 | 165274 | 161218 | 167493 | 147113 |
| 分子式 | C17H11NO7 | C16H9NO7 | C16H9NO6 | C16H9NO7 | C17H11NO8 | C18H13NO8 | C17H11NO8 |
| 分子量 | 341,27 g·mol−1 | 327,25 g·mol−1 | 311,25 g·mol−1 | 327,25 g·mol−1 | 357,27 g·mol−1 | 371,30 g·mol−1 | 357,27 g·mol−1 |
馬兜鈴酸被認為是巴爾幹地方性腎病（BEN）[14][15][16]和類似的疾病——「中草藥腎病」（Chinese herbs nephropathy）的致病原。[17][13]其表現為腎臟進行性快速纖維化並伴隨腎萎縮。[13]現已證實，暴露於高馬兜鈴酸環境與尿路上皮癌變的高發病率相關。[18][19]
馬兜鈴酸的致癌機制是與DNA形成加合物：馬兜鈴酸在體內經簡單代謝過程，其胺離子將被硝基還原酶還原為環內醯胺離子（cyclic N-acylnitrenium ion），[20]代謝產物的一部分被還原為馬兜鈴內醯胺，進入腎小管上皮細胞、蓄積於細胞質內發揮毒性作用，[21]而另一部分則與DNA中嘌呤核苷酸的環外氨基共價結合形成特異性的AA-DNA加合物，[22]進而使RAS基因和p53基因發生突變。有實驗表明，在使用具有細胞毒性的馬兜鈴酸處理腎小管細胞後，DNA鏈斷裂頻率增加，細胞對DNA損傷的相應、DNA修復基因的調節、細胞凋亡以及細胞周期的調控都將出現顯著變化，此外，諸如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的基因表達皆被下調。[23]
參考資料[編輯]
- ^ Some Traditional Herbal Medicines, Some Mycotoxins, Naphthalene and Styrene. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 82. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. 69. 2002 [2012-06-14].
- ^ Heinrich M, Chan J, Wanke S, Neinhuis C, Simmonds MS. Local uses of Aristolochia species and content of nephrotoxic aristolochic acid 1 and 2--a global assessment based on bibliographic sources. J Ethnopharmacol. 2009.August, 125 (1): 108–44. doi:10.1016/j.jep.2009.05.028. PMID 19505558.
- ^ Nolin, Thomas D. & Himmelfarb, Jonathan. Mechanisms of drug-induced nephrotoxicity//In Uetrecht, Jack. Adverse Drug Reactions. Springer. 2010. 123. ISBN 978-3-642-00662-3.
- ^ Ganshirt, H. Pharmazie. 1953.Jul, 8 (7): 584–592.
- ^ Wu, Tian-Shung et al. Chemical constituents and pharmacology of Aristolochia species//In Rahman, Atta-ur. Studies in Natural Products Chemistry: Bioactive Natural Products (Part L). Gulf Professional Publishing. 2005. 863. ISBN 978-0-444-52171-2.
- ^ Wink, Michael & Schimmer, Oskar. Modes of action of defensive secondary metabolites//In Wink, Michael. Functions of plant secondary metabolites and their exploitation in biotechnology. CRC Press. 1999. 75. ISBN 978-0-8493-4086-4.
- ^ O'Neil, M.J. (編). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals 13th. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc. 2001: 134.
- ^ Offermanns, S. & Amara, Susan G. (編). Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology, Volume 154. Birkhäuser. 2006. 56. ISBN 978-3-540-30384-8.
- ^ Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Man. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. 2002.Feb.Feb [2012-06-14].
- ^ Barceloux, Donald G. Aristolochic acid and Chinese Herb nephropathy//Medical toxicology of natural substances: foods, fungi, medicinal herbs, plants, and venomous animals. John Wiley & Sons. 2008. 384. ISBN 978-0-471-72761-3.
- ^ FDA Warns Consumers to Discontinue Use of Botanical Products that Contain Aristolochic acid. April 11, 2001.
- ^ Report on Carcinogens Background Document for Aristolochic Acids. National Toxicology Program. v. 2008.Sep.
- ^ 13.0 13.1 13.2 蔡少青. 生藥學. 北京: 人民衛生出版社. 2011: 75. ISBN 978-7-117-14402-5.
- ^ Gluhovschi G, Margineanu F, Velciov S, Gluhovschi C, Bob F, Petrica L, Bozdog G, Trandafirescu V, Modalca M. Fifty years of Balkan endemic nephropathy in Romania: some aspects of the endemic focus in the Mehedinti county. Clin. Nephrol. 2011.January, 75 (1): 34–48. PMID 21176749.
- ^ Introduction and perspectives on the Chemistry and Biology of DNA Damage//Geacintov, Nicholas E. & Broyde, Suse (編). The Chemical Biology of DNA Damage. Wiley-VCH. 2010. 7. ISBN 978-3-527-32295-4.
- ^ Wild, Chris et al. (編). Molecular epidemiology of chronic diseases. John Wiley & Sons. 2008. 113. ISBN 978-0-470-02743-1.
- ^ De Broe ME. Chinese herbs nephropathy and Balkan endemic nephropathy: toward a single entity, aristolochic acid nephropathy. Kidney Int. 2012.March, 81 (6): 513–5. doi:10.1038/ki.2011.428. PMID 22373701.
- ^ Ronco, Claudio et al. (編). Critical care nephrology. Elsevier Health Sciences. 2008. 1699. ISBN 978-1-4160-4252-5.
- ^ Chen CH, Dickman KG, Moriya M, Zavadil J, Sidorenko VS, Edwards KL, Gnatenko DV, Wu L, Turesky RJ, Wu XR, Pu YS, Grollman AP. Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012.May, 109 (21): 8241–6. doi:10.1073/pnas.1119920109. PMC 3361449. PMID 22493262.
- ^ 馬兜鈴酸體內毒性的產生及防治研究進展. 34 (3). 117–124. 2010. doi:10.3969/j.issn.1001-5094.2010.03.004.
- ^ 商朴、王璇、李曉玫等. 馬兜鈴內醯胺-I進入人腎小管上皮細胞及細胞內分布和蓄積的觀察. 中國中藥雜誌. 2008, 33 (7): 793–797.
- ^ Stibomva M, Frei E, Arlt VM, et al. Metabolic activation of carcinogenic aristolochic acid, a risk factor for Balkan endemic nephropathy. Mntat Res. 2008, 658 (1/2): 55–67.
- ^ Chen YY, Chung JG, Wu HC, Bau DT, Wu KY, Kao ST, Hsiang CY, Ho TY, Chiang SY. Aristolochic acid suppresses DNA repair and triggers oxidative DNA damage in human kidney proximal tubular cells. 24 (1). 141–153. 2010.Jul. PMID 20514455.
拓展閱讀[編輯]
- Aronson, J.K. Aristolochicae//Meyler's side effects of herbal medicines. Elsevier. 2008. 55. ISBN 978-0-444-53269-5.
- Lai M., 2009. Journal of National Cancer Institute. doi:10.1093/jnci/djp467. (Short summary published as "Chinese herbal products containing aristolochic acid were associated with urinary tract cancer" in "HemOnc today", page 28, dated 2010-01-25.)
- Mills, Simon & Bone, Kerry. Aristolochic Acid Nephropathy//The essential guide to herbal safety. Elsevier Health Sciences. 2005. 15. ISBN 978-0-443-07171-3.
- Wing-Tat Poon, Chi-Kong Lai, Albert Yan-Wo Chan, 2007. "Aristolochic Acid Nephropathy: The Hong Kong Perspective." Hong Kong Journal of Nephrology, 9(1):7-14.
