2011.11.23
結節性硬化症-- 為近年來轉譯醫學研究臨床應用極成功的一個範例！
結節性硬化症出生發生率：1/6000，雖為一體染色體顯性遺傳疾病，男女均可罹病，但只30%的結節性硬化症病人是遺傳而來，另外70%的病人為偶發性突變所致。
雖大部份的器官都會受影響（腫瘤表現），但大多的病人以侵犯心臟、皮膚（90%)、腎臟(60-80%) 、及腦部(90%）的症狀為主。結節性硬化症為一種基因的疾病，但在不同的器官會產生缺陷瘤（hamartomas)，故病人有多樣性及變化頗大的臨床表現，而且隨著年齡不同而出現不同的症狀。有一直只有皮膚症狀，正常心智的表現，有頑固性痙攣，重度智障的症狀，甚至也有出生時就心臟衰竭，全身水腫而死亡的表現。此疾病基本上也是一個隨年齡長大而進行惡化的疾病(disease of progression) 。
心臟的表現及症狀在胎兒或新生幼兒期：胎兒全身水腫合併腹水、心律不整，心臟衰竭，超音波檢查心臟有單一或多發性心臟紋肌瘤（cardiac rhabdomyomas)，若病人存活，心臟之症狀及心臟紋肌瘤會隨著年齡長大而改善及消失。但也有病人有心臟紋肌瘤但毫無心臟的症狀。
皮膚的表現及症狀：在幼兒期身體就有多個脫色斑（hypomelanotic macules），在兒童時臉頰逐漸出現血管纖維瘤（angiofibroma）類似青春豆的凸起，額頭斑塊（forehead plaque)及軀幹腰側部有鯊魚皮斑病變(shagreen patch)，成年後可有指甲邊纖維瘤（periungal fibroma) 。
腎臟的表現及症狀：腎衰竭為硬化結節症病人死亡的主因。腎臟之影響 80%為腎血管肌脂肪瘤（AML），15%爲單純腎囊腫（renal cyst)，5%為多發性囊腫（polycystic kidney disease)，少部份（3%）會併發腎癌。腎血管肌脂肪瘤會隨著年齡成長而變大，在兒童或青春期時可急速變大，因大的腎血管肌脂肪瘤（特別大於4公分者）因富含血管或血管瘤故容易有破裂，以急性腹痛及休克表現。硬化結節症 的腎臟病變也可導致高血壓及慢性腎衰竭。但也有病人腎臟有小的腎血管肌脂肪瘤，而一直毫無的症狀。
腦部的表現及症狀：病變包括大腦皮質的結節（tubers）（ 90 % ），腦白質放射狀移行線（ 80 % ），室管膜下結節（subependymal nodules) (90%)以及腦室管下巨細胞星狀瘤(subependymal giant cell astrocytomas, SEGA)(20%)。而腦部表現的症狀有癲癇，自閉，學習障礙，過動症及行為異常。其心智表現差異頗大，可有重度智障或正常心智。癲癇（60-70%)愈早出現或愈頑固則對心智影響愈大，幼兒期可以點頭式痙攣表現，抗癲癇藥Vigabatrin 對此嬰兒點頭性痙攣的治療有不錯的效果。腦室管下巨細胞星狀瘤可以在兒童或青春期出現，若合併有腦室管下巨細胞星狀瘤，病人可以因水腦而有頭痛，視力模糊，認知退步，痙攣增加，甚至死亡等症狀。硬化結節症的病人雖然腦部核磁共振掃描看到有大腦皮質的結節及室管膜下結節，但也可以完全無腦部症狀。
其他器官腫瘤的表現有: 肺部淋巴管肌瘤增生（LAM)，視網膜粒狀缺陷瘤（retinal modular hamartomas)，骨囊腫（bone cyst)，牙齦纖維瘤（gingival fibroma)，直腸缺陷瘤（hamartomous rectal polyps)等。
引起結節性硬化症的致病基因TSC1（結節性硬化症第一型）及TSC2（結節性硬化症第二型）在1990年代被找到，85-90%的結節性硬化症病人有TSC1 或TSC2基因的突變。在無家族性遺傳的結節性硬化症病人中75-80%是由於TSC2突變所造成，而且TSC2突變病人的臨床症狀較TSC1突變者厲害。
結節性硬化症近年來重大的突破是由於找到TSC致病基因與雷帕黴素靶蛋白（mTOR)訊息傳遞路徑的關係。雷帕黴素靶蛋白（mTOR)有哺乳類調控細胞生長，分裂增生及存活的重要功能，正常的TSC表現蛋白經由抑制mTOR來減少蛋白質的合成及細胞生長，當TSC基因有突變而失去了對mTOR 的抑制作用，因此細胞的增生失去了調控，而使得不同的器官有腫瘤的產生。更重要的是已發現不少的mTOR傳遞的抑制劑，最有名的雷帕黴素及其衍生而來的Everlimus（為一種免疫抑制及抗腫瘤的藥物），故臨床上已有使用mTOR傳遞的抑制劑來治療結節性硬化症病人併發有腦部腦室管下巨細胞星狀瘤(SEGA)，腎臟血管肌脂肪瘤（AML）或者肺部淋巴管肌瘤增生(LAM)。同時也發現以mTOR抑制劑治療結節性硬化症併發之腦室管下巨細胞星狀瘤(SEGA)時，發現病人的臉部血管纖維瘤及癲癇也有明顯的改善。
目前醫學界積極要了解的是，mTOR抑制劑的使用對結節性硬化症病人易併發的頑固性癲癇及認知障礙自閉行為是否有改善作用，相信幾年內就有來自優良臨床研究所提供的答案。
當小孩確診結節性硬化症後，每一個均要做詳細的神經心智發展檢查，眼睛檢查，心電圖，腦波檢查，腎臟超音波檢查，以及腦部核磁共振掃描（MRI)。然後根據其檢查發現及曰後的臨床症狀來決定往後定期追縱檢查的項目及時間，特別是腦部及腎臟要有後續檢查的必要（由每半年到每三年一次）。最重要的是結節性硬化症是一疾病仍在進行中的疾病，且目前是有藥物可治療的時代，醫療團隊的定期追蹤檢查，早發現其併發症早治療是當前對此疾病的趨勢。
另外，除了基因及臨床身體檢查以及採取有效的治療外，面對此顯性遺傳疾病其家庭份子的遺傳諮詢及心理支持也頗為重要，對醫界而言，結節性硬化症其實是一個全人治療的經典病例。多科整合的診治就極為重要，除了遺傳科的診斷諮詢外，產科在產前；心臟科在新生兒，幼兒期；小皃神經科及神經科分別在幼兒，兒童，青少年及成年期；皮膚科在兒童，青少年期；眼科在兒童期；小兒腎臟科及腎臟科在兒童，青少年及成年期；以及胸腔科在成年期的連續醫療照顧就極為重要。
四個代表性病例報告:
{1}一位12歲的少女，正值開始注重外表形象的時期，因為希望治療臉上的青春痘，在媽媽陪同之下來到成大醫院。然而她所謂的「青春痘」，經正確診斷後，確認為「硬化結節症」的皮膚表現。由於硬化結節症除了出現在皮膚之外，在腦部、腎臟、肺部等重要器官都可能留下影響，因此轉至小兒科接受完整評估。這位少女從小生長發展正常，在校課業表現中等，否認有癲癇或頭痛的病史，神經學檢查僅發現輕微的不平衡，表現與一般人無異。然而在接受腦部影像學檢查之後，赫然發現一顆長在第三腦室的腦瘤，是好發於硬化結節症的「腦室管膜下巨細胞星狀瘤」，雖然病人沒有症狀，但是這顆腦瘤已經造成厲害的水腦。此外，在肝臟及雙側腎臟都發現有0.2至1.1公分不等的「血管肌脂肪瘤」。
對於腦瘤及水腦的治療，除了先以引流管放置手術減緩水腦之外，病人開始服用針對硬化結節症致病機轉的藥物：「mTOR」的抑制劑- 雷帕黴素
。在短短兩星期，腦瘤體積由46毫升降為33毫升，縮小了三成，繼續服藥之下，腦瘤也進一步縮小。雖然這位病患後來轉至北部求醫，接受腦瘤移除手術，然而腫瘤位置位於腦部中心深處的第三腦室，完全摘除此區域的腦瘤並非易事，因此病患雖經歷開腦手術，仍無法將腦瘤摘除乾淨。
{2}一位13歲男性，由於典型的皮膚表現，小時候即被診斷出「硬化結節症」，在小兒神經科門診固定追蹤。這位病患從小即合併多重的障礙，包含發展遲緩、智能障礙、自閉症、癲癇，造成家人在照顧上不少的負荷。由於多重障礙的病人往往難以表達自身的病痛，雖然家人認為日常生活表現並無異狀，仍然需要一段時間固定接受客觀的檢查評估。在接受腦部影像檢查之後，發現在第三腦室有一顆「腦室管膜下巨細胞星狀瘤」，並且因腫瘤阻塞，造成明顯的水腦，於是病人開始服用「mTOR」的抑制劑- 雷帕黴素。在服藥後三個月，腫瘤由14毫升縮小至7毫升，體積減少一半，水腦也明顯改善，目前繼續服藥，腦瘤也逐漸縮小中。
{3}一位15歲男性，兩個月大健診時被發現心律不整合併心雜音，接受抗心律不整藥物控制直到1歲才停藥。6歲時因腹痛發現在雙側腎臟分布著大小不一的腫瘤，其中右腎有一顆巨大的腫瘤甚至出現破裂出血的現象，雖一度懷疑是硬化結節症相關的「血管肌脂肪瘤」，但影像上難以與惡性腫瘤區分，因此接受手術切片，兩難的是，切片結果仍無法排除惡性腫瘤的可能，為免腫瘤蔓延，病人接受了右側腎切除手術。當時全身檢查發現除了腎臟之外，腦部亦有大大小小的結節，整體評估符合硬化結節症的診斷。在8歲時，病患開始有癲癇的症狀，從8歲至今，已使用多種抗癲癇藥物，仍無法根除癲癇。原本以為經歷了心律不整、腎臟腫瘤、及頑固性癲癇三關後，往後的日子可以一帆風順，但是在15歲時的固定腦部影像追蹤發現了「腦室管膜下巨細胞星狀瘤」合併阻塞性水腦，接踵而至的硬化結節症併發症，短短幾年內帶給病患及家庭不斷的挑戰。在開始服用「mTOR」的抑制劑- 雷帕黴素5個月之後，腦瘤由原本的6毫升縮小至4毫升，水腦也隨之改善，服藥過程中除了一些口腔潰瘍之外，並無造成病人不適，因此接受腦瘤治療過程中，病患仍正常到校上課，青春期最重要的求學過程得以完整連貫不被中斷。
{4}並非所有硬化結節症的病患都能順利長大，本院曾經接生一位34週的早產兒，院外產前檢查28週即發現心臟內的腫瘤，媽媽因而轉至本院追蹤，經醫療團隊診斷為疑似硬化結節症相關的心臟腫瘤，後因早期破水而提前生產。這位小病患出生狀況非常危急，在產房當場急救插管轉入加護病房，全身檢查確診為硬化結節症，超音波發現腦部分佈著大大小小的結節，心臟的腔室及大血管塞滿著一顆顆巨大的腫瘤，導致全身積水心肺衰竭。即使積極使用各種急救藥物，仍然無法維持這個小生命，出生一天大就回天乏術。
硬化結節症是政府公告的罕見疾病，病人的臨床表現多樣，有的如第一個個案，因為愛美而意外被診斷硬化結節症，所幸及時發現腦瘤，接受藥物治療使腫瘤縮小；也有些病人如第二個個案，從小承受硬化結節症併發多重神經障礙之苦，加上腦瘤使病情雪上加霜。硬化結節症的患者亦常如第三個個案，接受各器官、各併發症一關關的挑戰；更有甚者，來不及長大即因危急的併發症而死亡。幸而拜科學進步之賜，使用藥物針對硬化結節症引起的腦瘤治療，使腫瘤縮小並改善水腦，期待可以免去開腦手術一途，增進病患及其家庭的生活品質。
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