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猝睡症的研究促進新安眠藥的研發

褚志斌　(芝加哥大學博士後研究員)

美國人中每十個人就有一個有慢性失眠（ chronic insomnia）的困擾，使得安眠藥成為美國藥商重要的市場之一。安眠藥能和GABA-BZD複合體等目標作用，對大腦皮層和中樞神經有抑製作用，少量服用可引起睡眠，過量則可導致中毒或死亡的鎮靜型藥物。不過現有的安眠藥大多有一些令人不舒服的副作用，例如令記憶力衰減或是導致隔天有無力虛脫感。依據自然雜誌(Nature)報導，科學家發現，調控影響猝睡症(narcolepsy)的蛋白質orexins (亦稱為hypocretin)的藥物可能會是未來安眠藥的新選擇。猝睡症早在19世紀就被發現，主要症狀是白天(無論是上學、工作、走路或開車)突然無法抗拒睡意而睡著。根據美國國家衛生院(National Institute of Health)的統計，美國約有13.5萬名猝睡症病患。

生物學家發現，猝睡症病患或動物的體內的orexins量非常低。蛋白質orexins的量如果高，可以讓人保持清醒；反之，如果orexins的量很低，生物就會昏昏欲睡。瑞士的Actelion生技公司(Actelion Pharmaceuticals) Francois Jenck的團隊研發出一種新藥稱為ACT-078573，ACT-078573可以抑制orexins的作用，主要是抑制大腦內的orexin受體和orexin結合。當把ACT-078573給老鼠、狗和人服用，都會減低服用者或動物的清醒度，並縮短這些受測者或動物進入睡眠的時間。Actelion生技公司的這項研究成果發表在自然醫學雜誌(Jenck F. et al, Nature Med., doi:10.1038/nm1544, 2007)。過去藥界並沒有針對orexins來開發安眠藥的原因，是因為猝睡症的症狀不只是容易陷入昏睡，而且身體的一部分肌肉群突然間不受控制地癱軟(cataplexy)。這種癱軟，嚴重的話，患者會變得像是全身肌肉不聽使喚但是意識卻非常清醒的”冷凍”狀態。人類猝睡症患者通常在大笑之後容易產生癱軟，猝睡症的狗則是在激烈運動或是因飢餓見到食物而產生興奮時容易癱軟。因為orexins可能也和癱軟有關聯A因此之前藥廠並未針對orexins製藥。此外猝睡症的其它症狀尚包含幻覺，患者在陷入昏昏欲睡或剛甦醒時會產生幻覺。但是ACT-078573的臨床試驗並沒有見到任何這種癱軟或幻覺的副作用。

不過史丹福大學(Stanford University)的睡眠專家Seiji Nishino教授表示，ACT-078573的臨床測試只使用一種劑量，而且42名自願受測者都是健康男性，完全沒有任何失眠的病史。但是需要服用安眠藥的失眠患者大多是長期飽受睡眠不足或睡眠品質不良的困擾，這些患者需要長期服藥，因此這種藥物對於真正的失眠患者是否真的有這麼神奇的效果尚待研究。Jenck則說Actelion公司正著手進行ACT-078573的長期臨床試驗，並會測試各種劑量找出最合適的劑量。Seiji Nishino教授也指出，白天人體內的orexins量較高，但是晚上orexins的量會降得很低。受測者都是白天服用藥物而進入睡眠，但是在晚上，當人體內的orexins量本來就很低時，再服用抑制orexins作用的ACT-078573是否有助於睡眠還很難說。而且，猝睡症患者出現白天陷入昏睡的症狀後大約半年至一年的時間才會出現肌肉癱軟的症狀，可能和大腦長期缺乏orexins有關。Seiji Nishino教授因此懷疑，如果長期服用ACT-078573來抑制大腦內orexins的作用，是否最終會出現肌肉癱軟的症狀？哈佛大學(Harvard University)的Thomas Scammell教授則認為這是很重要的發現，雖然不能排除長期服用可能會出現癱軟的副作用，但是Scammell教授認為這種新藥可以幫助一些對安眠藥過敏或不適的失眠患者。Scammell教授認為Acetlion公司下一步應該研究ACT-078573誘發的睡眠品質是否良好。由於orexins也和調控食慾以及藥物上癮有關，因此調節orexins作用的ACT-078573很可能也可以用於協助患者控制體重或戒除毒癮或煙癮。Nashino教授因此認為，這個藥雖然需要更深入的研究，但可能未來有許多可以應用的層面。