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RSPO1基因突變使女嬰轉變為男嬰

褚志斌　(芝加哥大學博士後研究員)

眾所皆知，正常人類的性別是由性染色體所決定。正常人的每個細胞內都有23對染色體，而第23對的性染色體男女有別，男人是XY，女人則是XX。不過有些染色體異常的特殊情況會造成XXY的男性或XXX的女性，某些極為罕見的基因突變則會產生XX的男性。許多基因的突變會讓XX的胎兒發育成不完全是男性也不完全是女性(性器官發育不全)，但是如果是與SRY基因有關的基因變異則會讓XX胎兒發育成具有完整正常睪丸的男性。但是因為沒有Y染色體，所以這些XX男性不孕。絕大多數SRY基因變異的XX男性是因為原本應該位於X染色體的SRY基因在父親的精子細胞中移位到 Y染色體，再遺傳給XX的胎兒。其它還有多種SRY基因變異會產生XX男性。也因為這樣，SRY基因被稱為「決定男性性別的基因」。由於SRY基因有作用的話，嬰兒會變成男嬰，因此先前科學家認為，人類胚胎的原始設定(default)是女性，而將SRY等基因啟動的話，胚胎才會變成男性。

然而，義大利巴維亞大學(University of Pavia)的Giovanna Camerino團隊發現了另外一種決定性別的基因，這基因的發現推翻了胚胎原始設定是女嬰的觀點。Giovanna等人的研究結論發表於自然遺傳雜誌(Parma P., et al. Nature Genet., doi:10.1038/ng1907, 2006)。Giovanna等人觀察來自同一個家庭中的四個兄弟，這四兄弟的性染色體都是XX，但是他們都不帶有SRY基因。Giovanna等人發現造成他們成為XX男性的原因是因為他們體內的RSPO1基因產生突變。人類的性別和性器官的發育是一系列的基因表現所控制，其中最重要的是SOX9基因。在男嬰體內，SRY基因會開啟SOX9基因，從而促進睪丸的發育。這些研究者發現，SOX9沒被SRY開啟並不足以讓XX胚胎成為女嬰，還需要RSPO1基因來抑制SOX9。這種抑制加上其他基因的作用，才能讓胎兒的卵巢發育而成為女嬰。這四個「兄弟」因為RSPO1基因產生突變，無法抑制SOX9，因此從四「姊妹」變成四「兄弟」。而因為他們都沒有Y染色體，因此都不孕。這個結論和先前的老鼠實驗結論相同。先前的老鼠實驗發現XX染色體的老鼠，只要確保SOX9基因有表現，就會變成雄性老鼠，不一定要有SRY基因的表現。因此人類胚胎的原始設定不是女性，也不是男性，端視SOX9等基因是被開啟或是抑制。

從這四兄弟的表徵發現，RSPO1基因可能具有多重功能。因為這四兄弟有嚴重皮膚增厚現象，轉變成為皮膚癌的可能性極高，因此RSPO1基因除了決定性別之外，可能和控制表皮等細胞的發育有關，也可能是一種癌症抑制基因。科學家認為，要確定RSPO1基因的作用，最好的方式是使用基因剔除小鼠(knockout mice)來進行觀察。