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科學家利用基因資料庫設計疾病治療方式

褚志斌　(芝加哥大學博士後研究員)

針對一種疾病來開發新藥的方式有很多種。一種是先知道疾病的作用機制，然後再針對作用機制來設計藥物；另一種是完全不知道作用機制，利用大量測試來篩選有治療效果的藥物。如今因為分子生物技術突飛猛進，因此科學家提出利用DNA微陣列(DNA microarrays)，收集特定疾病病患基因表現的改變，再測試大量不同藥物對細胞基因的影響，尋找能夠改變異常基因表現的藥物，然後利用這種藥物來治療病患。

哈佛大學(Harvard University)的Todd Golub教授，結合了哈佛和麻省理工(Massachusetts Institute of Technology)的研究團隊，利用微陣列的技術，測試164種小分子藥物(small molecules)對乳癌為主的人類癌細胞基因表現的影響，研究每一種藥物能夠激發和抑制哪些基因的表現。接著研究者比較相關疾病和已知藥物引發的基因表現。如果疾病引起的基因表現的增減，剛好和某種小分子藥物引起基因表現增減顛倒，那麼該種藥物就有可能可以扭轉病情、治癒疾病；反之如果已知有治療效果的藥物引起的基因表現增減，剛好和某種小分子藥物引發的基因表現增減相同或類似，那麼該種小分子藥物，就可能有和已知藥物相同或類似的療效。

例如研究者比較了他們的微陣列數據和兩個其它實驗室已經發表的阿茲海默症病患腦部的基因微陣列數據，結果他們發現有一種他們測試的小分子藥物，其引發的基因表現增減，剛好和阿茲海默症引發的基因表現增減相反。這代表該種小分子藥物可能可以扭轉阿茲海默症的病情。事實上，他們發現的確有和該小分藥物功能結構類似的藥物已經被拿來進行阿茲海默症的人體臨床試驗(clinical trial)。

Golub也和波士頓兒童醫院合作，研究急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia、ALL)的治療方式。部分ALL的病童因為對糖皮質素(glucocorticoids)產生抗藥性，因此境況悽慘。Golub研究群收集不會對糖皮質素產生抗藥性的白血球的基因表現圖譜。經過比對後，他們發現一種名為rapamycin的藥物，如果加進細胞後，引發的基因表現增減和沒有抗藥性的白血球類似。rapamycin是一種抗真菌的抗生素，因為被發現具有抑制免疫反應的效果，因此被廣泛用來做為器官移植後抑制排斥反應的藥物。Golub等人推論，rapamycin可能可以扭轉對糖皮質素有抗藥性的白血球的反應。他們在實驗室中測試，果然rapamycin成功扭轉白血球的抗藥性。兒童醫院已經著手針對rapamycin設計人體臨床試驗。另一個計畫中，Golub團隊指出，利用研究不同藥物引起的基因表現增減圖譜的差異，可以用來比較不同藥物的藥效和作用。這些研究，先後發表在科學(Science)和癌症細胞(Cancer Cell)上。(Lamb J. et al, Science, Vol 313, pp.1929 – 1935, 2006; Wei G. et al, Cancer Cell, 10. DOI 10.1016/j.ccr.2006.09.005, 2006; Hieronymus H. et al, Cancer Cell, 10. DOI 10.1016/j.ccr.2006.09.006, 2006)

Golub認為科學家應該利用微陣列技術測試每一種已知藥物對不同細胞基因表現的作用，以及每一種疾病引發的細胞基因表現的改變。這樣科學家可能可以發現已知藥物的新用途，或是發現已知藥物不為人知的副作用，也可以抽絲剝繭分析出每一種疾病真正的分子作用機制。

不過其他科學家卻有不同的意見。史丹福大學的Atul Butte指出，現在公用資料庫內已經有一大堆微陣列數據，例如Gene Expression Omnibus資料庫中就有超過99,000筆微陣列數據。但是科學家很難拿不同的數據做比較研究，因為每一個實驗室進行為陣列研究時的條件並不完全一樣，而不同條件下，基因的表現可能會不一樣，因此很難做比較。

另外，最大的問題，是微陣列技術目前還非常昂貴。進行一組兩個樣本的微陣列分析，大約需要台幣25,000元。如果要有統計上的意義，則需要進行至少三次分析，那便是75,000元。如果要把目前已知的數萬種藥物、上千種疾病對數十種人類細胞的作用完全用微陣列技術分析的話，那絕對是一筆天文數字。而沒有人能夠保證，花這筆天文數字的經費之後，能夠發現多少有用的藥物？因此Golub教授的建議目前尚無法實現。不過其研究成果，提供藥物研發公司和政府部門一個可以參考對象。如果使用多種技術多管齊下來開發某種疾病的藥物，也許可以節省大量的時間和經費。