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基因治療首度成功對抗黑色素瘤癌症

褚志斌　(芝加哥大學博士後研究員)

人體內的去氧核醣核酸(DNA)帶著遺傳密碼。某些特定片段的DNA決定了人類的遺傳特徵和身體功能，例如髮色、身高、智力、心臟是否健全等。這些特定片段的DNA稱為基因(gene)。基因攜帶的遺傳訊息控制細胞蛋白質、激素、受體等的生產和作用。有很多疾病，是因為遺傳到缺陷的基因或是基因產生突變，致使蛋白質、激素、受體等的生產和調控出差錯。藉由將完整正常的基因引入病人適當的細胞內，讓正常基因取代缺陷基因的功能，來治療病人的症狀，稱為基因治療(gene therapy)。不過因為人類基因表現和調控非常複雜，科學家尚無法完全明白，再加上將基因引入人體內使之穩定表現的技術還不算完全成熟，因此過去的基因治療成果失敗者眾。

美國國家衛生院(National Institutes of Health)下屬國家癌症研究中心(National Cancer Institute)的Steven Rosenberg的團隊，八月底在科學雜誌(Science)上面發表利用基因治療成功抑制黑色素瘤(melanoma)癌症(Morgan RA et al, Science DOI: 10.1126/science.1129003)。黑色素瘤是皮膚癌的一種，是由黑色素細胞轉變成為癌細胞，外表會看起來像不規則形狀、迅速擴大的痣，是白種人最常罹患的癌症之一。目前的治療方式包含手術切除腫瘤、放射性和化學治療以及利用藥物增強病人自體免疫能力。不過就像其他癌症一樣，傳統療法對部分病人體內的黑色素瘤癌細胞無效。Rosenberg團隊指出，利用基因治療的方式，17個病患中有2個病患有很良好的反應，他們的黑色素瘤至少萎縮89%，而且癌細胞沒有擴散到其它器官。經過一年的治療，沒有復發的跡象，也沒有發現有毒害的副作用。

Rosenberg團隊主要是利用基因治療來修改CD8 T細胞(T cell)。T細胞是淋巴球細胞的一種。不同種類的T細胞會尋找不同的目標，消滅侵入身體的細菌或是自體產生的病變癌細胞。T細胞表面的受體(T cell receptor，TCR)會辨識細菌或是癌細胞表面的抗原(antigen)，然後T細胞會黏上去，殺死細菌或癌細胞。癌細胞表面抗原稱為tumor associated antigen (TAA)。先前Rosenberg團隊發現培養病人體內的CD8 T細胞，增加病人的免疫能力，有半數的病人的黑色素瘤會被抑制。他們認為，另外一半沒有反應的病人，可能是因為體內會辨識黑色素瘤癌細胞的T細胞數目不夠多，因此他們分離出黑色素瘤和皮膚癌細胞表面常見的抗原MART-1、gp100、NY-ESO-1。他們利用這些抗原的基因序列、再加上p53基因，利用反轉錄病毒當載體(retrovirus)，來產生會辨識黑色素瘤的T細胞。這些T細胞受到抗原的刺激後會產生大量干擾素(interferon gamma)，而且可以辨識並殺死黑色素瘤癌細胞。研究者對於17個病患中只有2個有反應覺得有點失望，他們認為可能是基因治療改變T細胞的技術還不夠完美。他們指出論文發表後，他們又改進了技術，因此未來可能有更高比例的病人會有良性反應。他們還指出，他們已經能利用相同的方法，製造能辨識其他癌症的T細胞，包含半數目前已知的癌症都能利用這項技術來產生T細胞進行基因治療。

最近有臨床試驗希望藉由基因療法來治療有嚴重免疫不全症的兒童，結果引入的基因反而被發現會增加兒童罹患白血病的機率(leukaemia)。史丹福大學(Standford)的免疫專家Mark Davis指出，Rosenberg團隊使用的基因治療技術也有引發病人罹患癌症的可能。他指出，當外來的基因插進細胞DNA時，新插入的DNA片段有極小的機率會因為插錯地方，啟動或關閉鄰近的基因，從而使細胞的生長和分裂不受控制，因而成為癌細胞。不過Davis教授認為，當病人本身的生命已經面臨癌症威脅的時候，使用基因治療無可非議。不過其他專家指出，基因治療有其限制，因為並不是每一個癌細胞都會表現特定的表面抗原，修改過的T細胞將無從發覺沒有表現癌細胞表面抗原的突變癌細胞。因此基因治療無法單獨成為萬靈丹，仍需要和和其他治療相輔相成。