LXR agonist可以延緩前列腺癌惡化前列腺癌(prostate cancer)，又稱攝護腺癌。依據1993-2001年的統計，全球男性最常罹患的癌症分別是肺癌、前列腺癌和胃癌，女性則依序為乳癌、肺癌和胃癌。在美國，前列腺癌則是男性僅次於皮膚癌第二常見的癌症，每十萬男性人口約有176人罹患前列腺癌。亞洲國家男性罹患前列腺癌的比率比西方國家低很多，台灣大約每十萬男性人口約有9人罹患前列腺癌。
前列腺癌的治療方式是由芝加哥大學的查理哈更斯(Charles Huggins)教授在1941年提出。哈更斯發現前列腺癌細胞的生長需要倚賴男性荷爾蒙(androgen)，稱為男性荷爾蒙依賴型前列腺癌 (androgen-dependent prostate cancer)。他證明以手術抑制病患體內男性荷爾蒙，可以讓前列腺腫瘤萎縮而治癒。現在醫生則使用促性腺釋放激素 (luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH)類似物(analogue)來抑制病患體內的男性荷爾蒙。然而，80-90%的前列腺癌病患經過抑制男性荷爾蒙治療後，腫瘤雖然暫時消失，但經過2~3年後，腫瘤會再度復發(relapse)。復發的腫瘤不再倚賴男性荷爾蒙，成為非男性荷爾蒙依賴型前列腺癌(androgen- independent prostate cancer)。這種對男性荷爾蒙依賴性的轉變稱為惡化(progression)。攝護腺癌症復發後病人約可再存活2~3年，這種復發的癌症至今仍沒有有效的治療方式。
今年七月分，廖述宗院士的研究團隊在癌症研究(Cancer Research)期刊上發表利用LXR agonist來延緩前列腺癌惡化的成果。(C.-P. Chuu et al, Cancer Res. 66(13):6482-6486, 2006) LXR全名是liver X receptor，是核受體(nuclear receptor)的一種。LXR有兩個結構相近的成員：LXR alpha和LXR beta。LXR在人體內負責調控膽固醇(cholesterol)、脂肪酸(fatty acid)和葡萄糖(glucose)的代謝與平衡。LXR的致效劑(agonist)在老鼠實驗中被發現可能可以治療動脈硬化 (atherosclerosis)、糖尿病(diabetes)和阿茲海默症(Alzheimer’s disease)。致效劑(agonist) 是指可以和LXR結合，啟動LXR功能並增加LXR訊息標的基因(target gene)表現的化合物。
先前廖院士團隊發現LXR agonist可以抑制腫瘤生長，因此褚志斌和陳柔羽等人研究是否可以利用LXR agonist來延緩前列腺癌的惡化？研究者在裸鼠(nude mice)體內注射男性荷爾蒙依賴型前列腺癌細胞(androgen-dependent LNCaP tumor)，然後將裸鼠閹割，腫瘤會迅速萎縮，不過6至8周之後腫瘤會復發，惡化成非男性荷爾蒙依賴型前列腺癌(androgen- independent relapsed tumor)。褚志斌和陳柔羽等於是將被閹割的裸鼠分成兩組，一組餵食混合在芝麻油中的T0901317，T0901317是人工合成強效LXR agonist，劑量是10 mg/kg，這個劑量先前被證實能有效提升老鼠體內的LXR target gene。另一半的老鼠則只餵食芝麻油和安慰劑。結果發現，餵食T0901317的實驗組老鼠，比對照組的老鼠晚了四個禮拜才有腫瘤復發，而且實驗組的老鼠沒有任何體重下降或其它健康問題。由於老鼠一個月的壽命大約相當於人類的一至兩年，因此這項實驗結果暗示了利用LXR agonist治療，可能可以延緩病人前列腺癌的惡化1至2年。
研究者也發現，整個前列腺惡化過程，一些重要的LXR訊息基因，例如 LXR alpha、ABCA1和CYP27基因的表現都降低。由於先前廖院士團隊發現男性荷爾蒙會抑制ABCA1的基因表現，而且過量表現 ABCA1基因會抑制前列腺癌細胞的生長，因此褚志斌等人認為，在前列腺癌細胞從需要男性荷爾蒙惡化成不需要男性荷爾蒙的過程中，調降LXR訊息(LXR signaling)可能是必要過程。因此透過LXR agonist治療，避免LXR訊息調降，可以給癌細胞很大的壓力，延緩其惡化。由於利用餵食讓藥物進入體內的效率不很高，因此褚志斌認為若能利用其它更有效率方式將LXR agonist送入體內，或是使用藥效更強的LXR agonist，可能可以更進一步延緩前列腺癌的惡化。廖述宗院士則指出，植物醇(phyosterol)是和膽固醇結構類似的化合物，存在於豆類、核果、植物油和蔬果當中。部分植物醇被發現是比較弱的LXR agonist。先前有日本研究人員修改植物醇的結構，合成高強度的LXR agonist，因此可能可以從植物醇的結構找尋更好的LXR agonist。而且多吃富含植物醇的蔬果應可延緩前列腺癌惡化。
褚志斌 (芝加哥大學博士後研究員)
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