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地球上突然出現RNA之類能自我複製的大分子，可能性微乎其微；但是由能量驅動的小分子反應循環，反而比較可能是生命的開始。

撰文/夏皮洛(Robert Shapiro) 
翻譯/涂可欣

地球上突然出現RNA之類能自我複製的大分子，可能性微乎其微；但是由能量驅動的小分子反應循環，反而比較可能是生命的開始。

不平凡的發現可以讓人提出不平凡的主張。當華生（James Watson）宣佈他和克里克（Francis Crick）發現了DNA的結構後，克里克立即「飛奔到老鷹酒吧，告訴附近每個人：『我們已發現了生命的秘密。』」DNA優美的雙股螺旋結構，值得科學家投注熱情：這種結構讓遺傳訊息能夠以四種化學物質（鹼基）構成的字母來傳達下去，就像是英文使用26個字母來書寫一樣。
此外，這些資訊儲存的形式為兩條長鏈，兩條長鏈記錄了彼此的內容，這種安排顯示了雙螺旋的複製機制：DNA雙股螺旋的兩條長鏈在複製時會分開，帶有鹼基的DNA基本單元（核酸）會沿著剛分開來的兩條長鏈排列並連接，形成兩個新的雙股螺旋結構，這兩個都是原本DNA的複製品。
華生–克里克的DNA的結構，激發了排山倒海般有關活細胞運作方式的發現。諾貝爾獎得主繆勒（H. J. Muller）寫道，基因成份是「活生生的物質，是最早生命的現今代表」；天文學家薩根（Carl Sagan）想像它是「一個原始、裸露而活生生的基因，處於稀薄的有機物質溶液中。」（這裡的「有機」是指含碳原子的化合物，它們存在於生命中，也存在於非生命世界中）雖然人們對生命提出了許多不同的定義，而繆勒的看法和美國航太總署（NASA）的定義剛好一致：生命是能夠自我維續、進行達爾文式演化的化學系統。
道金斯（Richard Dawkins）在他的《自私的基因》一書中，詳細描述了最早的生命物質：「在偶然的機緣下，一個神奇的分子形成了。這種分子可能不是當時最大或最複雜的分子，但它有一個非常特別的性質：它能夠複製自己。讓我們稱它為『複製子』（replicator）。」道金斯在30年前寫下這段話時，DNA是最符合這個角色的候選者，後來研究人員又認為其他分子可能是最早的複製子，但我和一些科學家認為，複製子的生命起源模型有其根本的缺陷，我們傾向另一個比較有道理的概念。

當RNA統治世界
科學家很快就發現「DNA為始」理論的困境。DNA在複製時如果沒有一些蛋白質的幫助，就無法進行，而蛋白質是一群化學結構和DNA極為不同的大分子。DNA和蛋白質都是由一些基本單元串連形成的，DNA由核酸組成，蛋白質則由胺基酸組成。蛋白質是細胞內多才多藝的角色，像蛋白質家族中最為人知的酵素，就是扮演推手的角色，來加速原本過慢而無法用於生命的化學反應。今日細胞所用的蛋白質，都是根據儲存在DNA內的藍圖所建造出來的。
以上的描述讓我們回到了一個古老的謎題：先有雞，還是先有蛋？DNA帶有指示組裝蛋白質的方法，然而如果沒有蛋白質的幫忙，這些資訊也無法讀取或複製，那麼是哪一種大分子先出現？是蛋白質（雞），還是DNA（蛋）？
當科學家的焦點轉移到候選者RNA時，一個可能的解答浮現了。多才多藝的RNA和DNA一樣，是由在細胞內擔任了許多重要角色的核酸所構成。某些RNA可以將DNA的訊息轉達給負責建造蛋白質的核糖體（而核糖體主要由另一類RNA組成）。RNA在執行其各項任務時，可以形成和DNA一樣的雙股螺旋結構，也可以和蛋白質一樣以單股折疊成不同的構造。
1980年代初期，科學家發現了核糖（ribozyme），這是一種擁有酵素功能的RNA分子，此時雞與蛋的謎題終於有了一個簡單的答案：當第一個能自我複製的RNA分子出現時，生命誕生了。諾貝爾獎得主吉爾伯特（Walter Gilbert）於1986年在《自然》發表了一篇富含創意的文章，他寫道：「我們可以想像一個RNA的世界，裡面的成員僅有可催化自我合成的RNA分子因此當時演化的第一步，就是RNA發揮催化活性，在核酸湯中組裝自己。」在這觀點下，最早具有自我複製能力的RNA從無生命物質中誕生，執行各種現在是由RNA、DNA和蛋白質負責的功能。
其他許多線索也支持在生命演化歷程中RNA早於DNA和蛋白質出現。舉例來說，許多稱為輔、可幫助酵素催化反應的小分子，裡面也帶有無明顯功能的RNA核酸。科學家認為這種構造是「分子化石」，是DNA或蛋白質尚未出現、由RNA統馭生化世界的時代留下的遺跡。
不過這類線索僅能支持RNA早於DNA和蛋白質，並不能提供有關生命起源的資訊，在RNA世界之前，可能還有其他生命物體主宰的階段。然而科學家將兩個觀點混淆，統稱為「RNA世界」。在此我會用「RNA為始」來表示RNA與生命起源有關的概念，以和「RNA早於DNA和蛋白質」的概念區別。

空泛的原生湯鍋
「RNA為始」的理論面對了許多難以回答的問題：最早能自我複製的RNA是如何形成的？吉爾伯特描繪RNA從無生命的核酸湯中形成的景象，有著巨大的障礙。
RNA的基本單元核酸是結構複雜的有機物質，它含有一個糖分子、一個磷酸分子和四種含氮鹼基中的一種。因此每一個RNA核酸都帶有9或10個碳原子、一些氮原子和氧原子，以及一個磷酸基，然後以精確的三維空間模式組合起來。同樣的成份可以有許多不同的組合方式，形成數千種可串連的核酸，但這些分子都不是組成RNA的核酸。不過這個數字算小的了，因為大小相當但又非核酸類的穩定有機分子，種類類多達數百萬。
這些適合組成RNA的核酸會自行形成的概念，衍生自1953年米勒（Stanley L. Miller）發表的一個著名實驗。他在裝有當時認為代表了地球早期大氣成份的容器中放電，然後發現容器內形成了胺基酸。在1969年掉落於澳洲的莫契遜隕石裡，科學家也發現了胺基酸，顯然自然界中含有豐富的這類基本單元。一些科學家於是擴大解釋這些結果，認為所有生命基本物質都和米勒實驗一樣可輕而易舉形成或存在於隕石中。然而事實並非如此。
和米勒實驗製造的胺基酸比起來，核酸可要複雜多了。胺基酸的基本特徵是含有一個胺基（一個氮原子和兩個氫原子）和一個羧基（一個碳原子、兩個氧原子和一個氫原子），兩個化學基連接在同一個碳原子上。構成天然蛋白質的20種胺基酸中，最簡單的僅含有兩個碳原子，另外17種胺基酸含有三個到六個碳原子。米勒實驗製造的胺基酸或其他物質，只含有兩個或三個碳原子。相對的，沒有任何放電實驗或隕石研究能製造或找到任何核酸，顯然無生命世界偏好形成碳原子較少的分子，而不利於產生較多碳原子的分子，因此我們生命所用的核酸並不易形成。
為了彌補「RNA為始」概念的致命缺陷，其倡導者於是提出了一個原生合成（prebiotic synthesis）的學說。他們設想了所有的相關條件和原料，嘗試顯示RNA和其組成的成份可以在實驗室中，以一連串小心控制的反應而形成。
在此我們用一個比喻來描述這學說的問題：想像有個打高爾夫球的人在打完18洞之後，就假設沒有他揮桿，球也可以自己完成球賽。這些研究者證明RNA可能形成，並假設只要時間夠長，一些自然力量（例如地震、風、龍捲風和洪水）組合在一起，也能製造出相同的結果。自然形成RNA分子並不會違反物理定律，但是它的機會微乎其微。
一些化學家提出在「RNA世界」以前，可能有類似RNA但更簡單的複製子存在，並主宰了當時的世界。假設這個複製子也具有RNA一般的催化能力，由於現代生物學找不到任何這個假設中原始複製子和催化子的蛛絲馬跡，RNA出現後，一定取代了它所有的功能。
即使自然界提供了一個適合基本單元（不管是核酸或更簡單的分子）形成的原生湯，其成份自動組合出複製子的困難度，更勝於製備這鍋原生湯。假設我們已經有一鍋這樣的基本單元湯，條件也利於長鏈的形成，湯中一定含有大量具有缺陷的單元，任何新鏈中加進了這類缺陷單元，做為複製子的能力就會遭到破壞，最簡單的一種缺陷單元就是只有「單臂」可供連接的分子，它阻斷了長鏈進一步加長。
一個中性的自然世界，理論上各種單元會隨機組合，產生大量且多種中斷的短鏈，而不是具有複製和催化功能需要的均勻幾何結構長鏈。在我們可見的宇宙中若能形成這種結構一次，都堪稱極度幸運。

由小分子起始的生命世界
諾貝爾獎得主杜維（Christian de Duve）曾呼籲科學家駁斥機率小到可以稱為奇蹟、其現象落在科學研究範圍之外的觀念。我們在探討生命起源時必須排除DNA、RNA、蛋白質和其他精緻複雜的大型分子。無生命世界提供了我們各種小分子組合，值得一探究竟。
幸運的是，多年來我們已有一些關於這些小分子的理論。這些理論運用的是熱力學的生命概念，而不是遺傳觀念。薩根在《大英百科全書》整理出了以下的概要：「一個經由能量驅動、可增加其秩序（熵降低）的局部循環反應，應可視為生命。」這種小分子的概念源於俄羅斯生化學家歐帕林（Alexander Oparin），這類生命起源的學說在細節上有一些差異，在此我列出了五項必要條件（以及我個人的一些想法）。
1.在生命和無生命之間必須有分隔。高度組織化是生命的特點，然而根據熱力學第二定律，宇宙會朝亂度（熵）增加的方向發展。不過這個定律有一個漏洞，它允許一個有限區域內的熵降低，只要這區域外的熵增加得更多。就像細胞生長和繁殖時，會將化學能或輻射能轉化為熱，釋放出的熱增加了環境中的熵，以彌補生命系統內熵降低。生命系統必須維持這道分界，劃分出有生命的區間和無生命的環境。
現代的細胞有脂質構成的複雜雙層膜，區隔了生命體和外在環境。當生命剛開始時，有些自然環境可能提供了相同的功能。美國加州大學聖塔克魯斯分校教授狄默（David W. Deamer）的發現，支持了這個觀點：狄默在隕石中觀察到了膜的構造。還有人提出了一些今日生物並未利用但是可做為分界的物質，像是硫化鐵膜、岩石表面（岩石的靜電可分隔特定分子和周遭的環境）、小池塘以及懸浮微沫。
2.形成秩序的過程中需要能量供應。人類會攝取碳水化合物和脂肪，將這些分子與我們吸入的氧氣結合，以維持生命。微生物則有更多方法來利用環境中的礦物質或氧氣為食物。不管是人類或微生物，這種將食物轉化為生命的過程都牽涉了氧化還原反應：將富含電子（還原態）的物質的電子，轉移給缺乏電子（氧化態）的物質。植物可直接將太陽能轉變為生命可用的能量型態，而特殊環境中的細胞則能利用其他能量形式，像是膜兩側酸性的差異。在宇宙其他角落的生物，或許還能利用輻射和劇烈的溫度變化。
3.釋放的能量必須要透過某個機制，與製造和維持生命組織的過程連接起來。釋放的能量不見得會產生有用的結果，例如在汽車汽缸內燃燒的石油所釋出的化學能，並不一定會驅動汽車，除非能用這能量來帶動輪子，因此需要一些機械來連接兩者。我們身體的細胞每天不斷分解著一種叫做ATP的核酸，釋出的能量可用來驅動體內的生化反應，若沒有這些能量，那些效率極差或根本無法進行的反應就不會發生。如果兩者使用相同的中間物，彼此就可連接起來，酵素介入則更可使反應加速。這種小分子起源概念的假設之一，是結合了數個反應，加上原始的催化劑，就足以讓生命開始能夠存於自然。
4.它必須形成一個化學網絡，才能夠適應和演化。現在我們要進入問題的核心了。舉例來說，讓我們想像有一個能量為順差的礦物氧化還原反應，可讓某一區隔內的有機化合物A轉換為化合物B，我稱這關鍵轉化反應為驅動反應，因為它就像引擎一樣可帶動形成組織的過程；如果化合物B很容易又變回化合物A，或從分隔的區域內散出，那麼整個系統的組織程度就無法提高。相反的，假設B能轉換成C，C能轉換成D，最後D再轉換成A，那麼這個循環步驟就較可能繼續運轉下去，因為它能夠補充原料A，讓礦物的化學反應能夠持續提供有用的能量（參見43頁〈化學網絡的演化〉）。
反應過程可能會出現分支，例如分子C可能轉化為D和另一種不屬於ABCD週期的化合物E，由於反應循環是靠能量驅動的，因此有利E變回D的反應，讓物質重回週期，而增加驅動反應的能量釋出。
這樣的反應循環也可因應環境改變而調整。我小時候常驚訝地看著從消防栓滲漏出來的水，順著斜坡流入最近的下水道，當有落葉或物體擋住了水流時，水就會積起來，直到水流繞過物體找到另一條路徑。同樣的，如果環境中的酸性或其他條件改變，阻礙了B到A的反應路徑，這些化合物會累積起來，直到發現另一條路徑。這些改變讓原本的循環形成一個網絡，化合物這種嘗試錯誤的探索，可能會產生可催化循環內重要步驟的化合物，增加網絡使用能量的效率。
5.網絡必須成長和複製。為了生存和成長，網絡取得物質的速度必須快於它流失物質的速度。根據熱力學熵增加的定律，多少會發生網絡物質從隔離的區域滲漏到外面的情況；還有些副反應會產生氣體，氣體會散逸；或形成沉積物質，脫離溶解的狀態。如果這些物質流失的速度加起來超過網絡取得物質的速度，整個網絡最後就會消失，當外界能量來源耗盡時也會產生相同結果。我們可以想像，在地球早期一定有許多不同的反應循環網絡出現，利用不同的能量來源，最後會有一個特別堅韌的網絡，能站穩腳步，維持下去。
最後一定發展出來一個能複製的系統。如果我們的系統是位於脂質膜中，當它們成長到一定體積時，物理力量即會將它們分開來。美國普林斯頓高等研究院的戴森（Freeman Dyson）形容這樣的系統是「垃圾袋裡的世界」，不像RNA世界的景象整齊而美麗。一個在岩石中運作的隔離系統可能會流到鄰近區域。無論其複製機制為何，這種區隔出分離單元的過程，可保護系統不會因區域性的破壞事件而消失。獨立單元建立後，可以有不同的演化方式，並彼此競爭原料，於是這個從無生命物質中衍生出來、能利用能量的生命，可透過達爾文演化而適應環境的變化。
重建演化的化學網絡
上文描述的系統一般稱為「代謝為始」，意指不含有遺傳的機制。換句話說，這種系統沒有明顯的分子或結構用於儲存複製和傳給子代的資訊，然而系統內的這些小分子本身即可做為遺傳資訊，舉例來說，我太太給了我一張購物單，而我從超市買回的這些商品和這張購物單含有一樣的資訊。以色列雷荷弗特魏茲曼科學學院的藍塞特（Doron Lancet）稱這種儲存遺傳資訊的方式為「組成基因組」（compositional genome），遺傳訊息以小分子的形式儲存，而不是儲存在有如購物清單的DNA或RNA中。
這種小分子生命起源方式需要一些自然條件配合，像是分隔的區域、外在的能量來源、連結能量來源的驅動反應、包含驅動反應的化學網絡、簡單的繁殖機制。這些條件普遍存在於自然界中，比起形成一個複製子所需的多重又繁複步驟，可行性高多了。
這些年來出現了許多代謝為始的理論論文，但很少有人發表支持這理論的實驗研究，僅有的少數實驗論文，通常也是證實他們提出的反應循環中某些步驟的可行性。含有最多資訊的研究，可能來自德國慕尼黑技術大學瓦克特薛塞（Gter Wachtershser）團隊。他們證實了在含硫金屬催化劑存在之下，胺基酸組合和分離的部份循環反應。帶動這化學變化的能量來源為一氧化碳氧化成二氧化碳所產生的化學能。研究人員尚未證明整個循環運轉或維續以及進一步演化的能力，小分子系統理論的有效性取決於一個能顯示這三項特徵的明確實驗。
目前首要的工作是找出做為驅動反應、能銜接外界豐富的能量來源（像是礦物質或一氧化碳的氧化作用）的小分子轉化作用（例如將化合物A轉變為化合物B）。一旦確定了可行的驅動反應後，科學家無須詳列系統內的其他反應，只需要將包括能量來源特定成份，以及一些在自然中會形成而且可能在早期地球上含量豐富的小分子，混合在一個適當的反應容器內。如果這些成份能衍生形成化學網絡的話，我們應可看到網絡內某些物質濃度增加，並會隨時間變化。我們在網絡內可能還會發現能加快關鍵反應的新催化劑，而那些無關物質的濃度則會降低。這個反應器可能還需要輸入裝置補充原料和能量，和輸出裝置以除去廢棄物和未參與網絡的化學物質。
這樣的實驗很容易就可看出是否失敗：能量可能未能促成任何化合物濃度明顯變化就消散，或是化合物變成油狀物而阻礙了系統的運轉。而成功的實驗則可證實這些初步反應正朝著形成生命的方向發展，我們不需要重現那些發生在早期地球的反應步驟，重要的是要驗證一般概括的原則，並用於進一步研究。生命的誕生可能有許多途徑，都受到區域環境的影響。
了解這些終究會發展出生命的初始步驟，並不能指明今日以DNA-RNA-蛋白質為基礎的生命，是如何演化出來的。儘管如此，由於演化並無法預期未來的事件，因此可以假定核酸最先出現在代謝過程中，並且具有一些用途，可能是做為催化劑或是儲存化學能量（現在的ATP依然執行同樣的功能），後來的一些偶然事件或條件導致了核酸連接形成RNA。現今RNA最明顯的功能就是做為結構元件，協助胺基酸鍵結合成蛋白質。最早的RNA或許也有相同功能，但沒有偏好特定的胺基酸，是後來經歷了許多演化過程，才「發明」出現今生命的精密複製過程，以及合成蛋白質的機制。
如果小分子起源的理論能獲得證實，我們對宇宙中哪些地點可能有生命的存在的預測，也會有所不同。在RNA為始的情境下，生命起源的可能性極微，表示我們在這個宇宙中可能是唯一的，套用生物學家莫納德（Jacques Monod）的話：「宇宙並不富含生命，包含人類的生物圈也是絕無僅有這就和我們在蒙地卡羅賭局贏錢的機率一樣低。」
然而小分子理論卻與生物學家考夫曼（Stuart Kauffman）的觀點一致：「如果這個理論是真的，生命的可能性將比我們以為的大多了，這個宇宙不僅是我們的家，還居住了一些尚未謀面的同伴。」