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“藥物支架時代”觀點引發的思考
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近年來，藥物支架在臨床的應用塵囂日上。有人甚至宣稱“‘藥物支架時代’已經來臨”、“外科冠狀動脈旁路移植手術即將退出歷史的舞臺”。應該說，“藥物支架時代”說法的出現，是臨床醫學發展的產物。目前，藥物支架的安全性等還存在很多爭議。中國醫學科學院阜外心血管病醫院胡盛壽院長認為，藥物支架只是一種新的、其安全性和有效性尚待長遠臨床實踐去證實的治療技術。冠
心病的藥物治療、介入治療和外科手術治療并舉的格局并未根本改變。
——編者按
多年以來，人們一直為冠心病的治療進行著不懈的努力。從最早的交感神經節切除、甲狀腺切除到藥物治療、冠狀動脈旁路移植（搭橋）術、經皮冠狀動脈腔內球囊擴張、支架置入、外科微創心肌血運重建，再到如今的經皮冠狀動脈腔內置入藥物緩釋支架，冠心病的治療方式始終朝著一個方向發展，那就是追求更加安全、更加有效和更小的創傷。作為一名心外科醫生，應當科學、客觀地看待
學科競爭與安全、有效的醫療實踐之間的相互關系，正確認識和判斷所謂的“藥物支架時代”的冠心病外科治療。
■藥物支架尚需實踐考驗
在外科冠狀動脈旁路移植手術出現之前，藥物是冠心病的主要治療手段。在上世紀60年代，冠狀動脈旁路移植術成為冠心病的有效治療措施。大量的臨床試驗證實，外科治療冠心病三支病變、左主干病變和糖尿病等比單純藥物治療具有明顯的優勢。20世紀70年代出現的經皮冠狀動脈腔內球囊擴張術，因為效果明確和創傷小而得到迅速普及，并很快超過外科治療的應用，但是其極高的再狹窄發生率（30%～60％）使應用受到限制。雖然在經皮冠狀動脈腔內球囊擴張后置入支架（金屬裸支架）可降低再狹窄的發生率，但再狹窄發生率仍在20％上下。研究者發現，通過在金屬裸支架上包被一些化療藥物（如紫杉醇、絲裂霉素等）可以降低再狹窄的發生。20世紀末、21世紀初，這樣的藥物緩釋支架正式應用于臨床。美國食品藥品管理局(FDA)于2003年4月及11月先后批準Cypher和TAXUS兩種藥物緩釋支架用于冠狀動脈介入治療。
不可否認，早期藥物緩釋支架的臨床試驗獲得了令人鼓舞的結果，許多心臟中心的醫生和患者趨之若鶩。但是，短期的臨床試驗結果不能用于說明長期的臨床意義，藥物試驗通常要持續5年的時間，但是大部分藥物緩釋支架的試驗數據僅僅有9個月，而且藥物緩釋支架的良好臨床試驗結果是基于經過嚴格選擇的病例。也就是說，現在的證據還遠遠不能證明其能安全有效地用于所有的冠心病患
者。至少，目前針對藥物緩釋支架的臨床研究和實踐還遠未到下結論的時刻。
最近的一些臨床證據就反駁了早期的研究結果，“藥物緩釋支架的遠期安全性還不明確”、“除適應證以外使用藥物緩釋支架可能增加支架內血栓、心梗甚至死亡事件的發生率”。這促使人們開始重新審視藥物緩釋支架的安全性和適應證。所以說，不是冠心病的治療已進入“藥物支架時代”，而只是又多了一種新的且尚待長遠臨床實踐去證實的治療技術。實際情況是，盡管現在藥物緩釋支架的使用迅速增加，但它主要還是用來取代原來的金屬裸支架。
■藥物支架的爭議遠未停止
值得關注的是，2006年歐洲心臟病學年會(ESC)和世界心臟病學大會(WCC)上公布的兩項藥物緩釋支架的薈萃分析研究提示，藥物緩釋支架的遠期死亡率和心肌梗死發生率較金屬裸支架高，這使得藥物緩釋支架的安全性受到質疑并成為學術界爭論的焦點。研究發現，藥物緩釋支架延遲再內皮化、聚合物涂層導致的局部血管過敏和炎癥反應以及支架晚期貼壁不良等，都可能增加晚期血栓事件而引發嚴重后果。目前藥物緩釋支架在瑞典的使用率大幅度下降。
3月的《新英格蘭醫學雜志》中的一篇薈萃分析也顯示：藥物緩釋支架與金屬裸支架的遠期（隨訪4年）死亡率、心肌梗死率無差異，藥物緩釋支架的優勢在遠期的追蹤中并沒有顯現出來，而在糖尿病患者的亞群中，金屬裸支架組的生存率反而高于藥物緩釋支架組。同一期中的另一篇薈萃分析也顯示：4年追蹤發現，兩種藥物緩釋支架組患者的血栓發生率均高于金屬裸支架對照組。在歐洲大陸上，德國和意大利的研究組在3個心臟中心對藥物緩釋支架置入者進行了21個月的隨訪。結果顯示，藥物緩釋支架置入術后有較高的血栓形成率，2,229例患者在成功置入藥物緩釋支架后，有29例（1.3％）出現支架血栓，其中13例患者因此死亡，兩種藥物緩釋支架的血栓發生率無差異。
2006年年底，FDA就藥物緩釋支架的安全性等眾多問題進行了討論，并對關于藥物緩釋支架的非批準適應證應用可增加死亡、心梗風險提出警告。據了解，目前未遵循批準適應證使用藥物緩釋支架的情況占藥物緩釋支架總使用情況的大部分（60%~75%）。討論者一致認為，藥物緩釋支架若未按批準適應證使用，支架血栓形成風險以及心梗、死亡事件高于批準適應證。一些專家指出，對于某些再狹窄危險極高的患者應該限制藥物緩釋支架的使用。分叉、重疊支架、血管血栓類疾病等使用藥物緩釋支架后容易增加支架血栓形成危險，增加與血栓相關不良心臟事件的發生率，而且具有統計學意義上的顯著性差異。2007年初，FDA就藥物緩釋支架使用的安全性等問題作出了聲明，指出采用藥物緩釋支架治療的患者可能由于支架血栓(支架內有血凝塊)而導致死亡和心梗發生率發生較明顯的增加。同時，FDA召見了藥物緩釋支架的兩大生產商，令其對所有可能與這一問題有關的信息進行全面的回顧，并提出合理的應對措施建議。同時，建議對目前進行的隨機注冊研究中正在治療的更加嚴重和復雜病變亞組(如糖尿病、急性心肌梗死或多支血管病變，或冠脈分叉、左主干和較長節斷病變）患者進行長期隨訪。
費用也是藥物緩釋支架使用中一個非常重要的問題。一項來自瑞典的報道顯示，使用藥物緩釋支架的半年醫療費用并沒有因為其降低再狹窄率而降低。美國的一項調查顯示，單就以藥物緩釋支架取代目前的金屬裸支架，其全國的醫療預算要增加至少1個百分點。由此可見，應用藥物緩釋支架的投入很高，在醫療資源相對有限的我國廣泛使用藥物緩釋支架是應該慎重考慮的。
■支架與搭橋不可相互替代
冠狀動脈旁路移植術和藥物緩釋支架是兩項不能相互替代的技術，二者都有各自的臨床應用范圍和適應證。1999年ARTSI試驗比較了冠狀動脈支架置入術(普通金屬裸支架)與冠狀動脈旁路移植手術對多支血管病的療效，結果顯示冠狀動脈旁路移植手術優于冠狀動脈支架置入術，1年無事件生存率分別為89％與75％。
藥物釋放支架在糖尿病組患者中的應用效果也不容樂觀。Rao等報道糖尿病患者接受藥物釋放支架后需要再次再血管化率達到10%～15%，遠不及冠狀動脈旁路移植手術患者獲得的效益。ARTSII的結果顯示，糖尿病亞組接受藥物釋放支架治療的患者再血管化率為12.6%，而同期的冠狀動脈旁路移植術為4.2%。糖尿病多支病變患者，兩組的1年死亡率無差異(8%對10%,p=0.6)，但是冠狀動脈旁路移植手術組的嚴重心臟不良事件發生率明顯低于藥物釋放組(12%對27%,p=0.006)，再血管化率也低于藥物釋放支架組（3%對20%,p<0.001），同時造影顯示置入后支架血栓率為3%，是術后急性心梗的獨立危險因素。這些研究充分說明，糖尿病患者選擇藥物釋放支架同樣要謹慎和小心。
在左主干和/或多支病變中，冠狀動脈旁路移植手術仍有優勢。在美國，只有18%的左主干和/或三支病變患者選擇支架置入。在歐洲，在復雜病變血運重建中，冠狀動脈旁路移植手術仍占有主導優勢。另外，國際上正在組織三個大規模隨機對照臨床研究進行多支血管病的藥物釋放支架和冠狀動脈旁路移植手術療效評估：多支血管病合并糖尿病患者的藥物釋放支架與冠狀動脈旁路移植手術的對
比研究（FREDOOM）；左主干和(或)多支血管病的藥物釋放支架與冠狀動脈旁路移植手術對比研究（SYNTAX）；左主干和(或)多支血管病的藥物釋放支架與冠狀動脈旁路移植手術的對比研究（COMBAT）。相信這些研究將有助于明確冠狀動脈旁路移植手術和藥物釋放支架各自的優勢和適應證。
（作者為中國醫學科學院阜外心血管病醫院院長 胡盛壽） |
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