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抑制p53活性可提升癌症化療和放射性治療效果

褚志斌　(芝加哥大學博士後研究員)

p53基因是一種癌症抑制基因 (tumor suppressor gene)。p53基因的產物---P53蛋白質---是人體內對抗癌症的重要武器。p53基因有兩種功用，其一是修補細胞內斷裂或損壞的DNA，另一種是殺死含有不健全DNA的細胞。這兩種功能都是為了預防身體正常細胞轉變為癌細胞。細胞的DNA可能會因為身體接觸化學物質或輻射線而被破壞，這時候p53基因的活性就會被啟動。雖然DNA發生異常的細胞，會轉變成為癌細胞的機率只有大約十億分之一，但是P53蛋白質會抑制細胞週期 (cell cycle arrest) 或是誘發細胞自殺 (apoptosis) 來將所有DNA無法修補的細胞全部殺掉，以防萬一。在演化上，p53基因極少變異 (highly evolutionarily conserved)。大約50%的癌症細胞都具有異常的p53基因：有的是p53基因產生突變 (mutation)，有的則是p53基因缺失 (deletion) 。由於p53基因突變或是缺失，失去p53的癌症預防功能，人體細胞也可能轉變成對生命健康有害的癌細胞。

不過最近加州大學舊金山分校的細胞與分子藥學系和癌症研究中心 (Cancer Research Institute and Department of Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco) 的Evan教授團隊發現，如果在化學治療期間抑制p53基因的活性，可能會有比較好的治療效果。Evan教授的團隊製造出一種可藉由注射化學藥物來控制p53基因活性的老鼠。這種老鼠的p53像是被開關控制一樣：如果注射4-hydroxytamoxifen (4-OHT) ，p53基因就有正常活性；如果沒有注射4-OHT，這種老鼠的p53基因就完全不具活性。研究者將這種老鼠曝露在高劑量輻射下。第一組老鼠是在照射輻射線期間p53基因維持活性，照射完後關掉p53基因。這種老鼠下場最悽慘。老鼠因為p53的作用 (殺死有DNA缺陷的細胞)，產生大量的壞死組織，而且會產生淋巴瘤(惡性腫瘤)，最終因腫瘤而死亡。第二組老鼠，是從頭到尾p53基因都不作用，這組老鼠幾乎沒有壞死組織，但是全都因為長淋巴瘤死亡。這兩組老鼠最多只能活300天。第三組老鼠，是照射輻射期間p53基因沒作用，照完後第八天重新開啟p53基因的活性。這組老鼠幾乎沒有壞死組織，而且也極少產生淋巴瘤。這一組老鼠平均比另外兩組老鼠多活了99天。這研究成果發表在自然 (Nature) 雜誌 (Nature advance online publication 6 September 2006,doi:10.1038/nature05077)。

研究者接著發現，P53蛋白質的抗癌效果和P19蛋白質有關，因為缺少兩者中的任何一種，老鼠都會產生淋巴瘤。依據他們的研究，P19會活化P53。Evan教授認為，這個研究結果指出，在癌症的化學或放射性性治療期間，暫時抑制p53基因活性，可以避免一些副作用 (例如組織壞死)。治療結束後，再度啟動p53基因活性，則可以讓身體對抗癌症。其他科學家正在研發抑制p53基因活性的藥物。不過有專家警告，老鼠和人類體內p53基因的作用可能不完全一樣。例如曝露在高劑量輻射下，老鼠會長出淋巴瘤，人類女性則會產生乳癌。Evan教授的團隊計畫利用這一種技術產生不同癌症的老鼠來探討p53基因對不同癌症的作用是否不同。