髓增殖性疾病(http://
www.vghks.gov.tw/hema/mpd.htm)
概述
本組疾病的特點,是一種或一種以上的造血細胞系或結締組織成分出現異常增殖的現象.
本組疾病包括以下4種疾病：(1)真性紅細胞增多症,(2)骨髓纖維化,(3)慢性髓(粒)細胞性白血病,(4)原發性血小板增多症.有些血液學家把急性白血病(特別是紅白血病)和陣發性睡眠性血紅蛋白尿也包括在內；但大多數人則認為這些克隆性疾病與上述4種基本類型很不相同,不應列入.
上述每種疾病都是根據其主要特點和增殖的部位來識別的.儘管它們有些交疊之處,但各有一些相當典型的臨床特點,化驗結果和病程.雖然一種細胞系增殖可能支配其臨床症狀,但通過使用細胞遺傳標誌和同工?研究,表明每種病變都是由於在多能幹細胞水平發生克隆增殖,而引起骨髓中紅系,粒系及巨核系細胞前體不同程度的異常增殖.外周的紅細胞,粒細胞和血小板都是由於這種異常克隆而產生的.但骨髓成纖維細胞卻不是這種異常克隆的組成部分.骨髓增殖性疾病有時最終發生急性白血病.
真性紅細胞增多症
(原發性紅細胞增多症)
真性紅細胞增多症(真紅)是一種原因不明的慢性骨髓增殖性疾病,其特點是血紅蛋白濃度和紅細胞數大量增多.
發病率和病理生理學
本病在人群中的發病率約為5/100萬,較常見於男性(大約是1.4:1).診斷時的平均年齡是60歲,範圍為15到90歲,但兒童罕見；5%的病人發病時不足40歲.
骨髓有時顯得正常,但大多呈現細胞增生,這種增生涉及到所有骨髓成分並取代了骨髓脂肪.紅細胞,粒細胞和血小板的產生和更新都加快.巨核細胞增多可形成團塊.90%以上的病人骨髓中無鐵,即使未放過血的也是如此.
通過對X染色體連鎖的6-磷酸葡萄糖脫氫?位點雜合子的女性真紅患者的研究,發現紅細胞,粒細胞和血小板都具有G6PD的同工,這支援了本病克隆起源於多能幹細胞水平的觀點.但這種增殖的起因尚不清楚.
最終,大約25%病人的紅細胞的壽命縮短,而且不能相應地增加紅細胞造血,而出現貧血和骨髓纖維化.於是在脾,肝以及其他具有產生血細胞潛力的部位均出現骨髓外的造血.
症狀
有些病人可無症狀,而是在血常規檢查中最先被發現的.病人主訴的症狀通常都是由於血容量增加和血液粘滯度過高而引起的.可能表現為虛弱,頭痛,輕度頭暈,視覺障礙,疲勞或呼吸困難.常有出血傾向.病人常自訴瘙癢,熱水浴後尤甚.面部可發紅,而且視網膜靜脈充血.肝常腫大.75%以上的病人脾腫大(可能很大,以至於達到骨盆腔的上緣),在發生梗塞後,可聽見摩擦音.病人可伴有消化道潰瘍病,血栓形成,Budd-Chiari綜合征(閉塞性肝靜脈內膜炎)以及骨痛.高尿酸血症併發症(包括痛風和腎結石)往往在較晚期出現.
最終,骨髓中紅細胞系增生能力降低.在外周血液中可發現未成熟的白細胞和紅系前體細胞.紅細胞明顯地大小不均同時伴有小紅細胞,及形態異常的紅細胞如橢圓形紅細胞和淚珠狀紅細胞.可有中性粒細胞及血小板形態異常和數量增多.骨髓網硬蛋白增加.由於髓外造血,脾臟可進行性增大.在衰竭期可能最終出現貧血和血小板減少症.
由於血小板功能異常,止血功能常發生障礙.外科手術可能有危險,因而選擇性的手術應推遲到本病得到控制之後(血細胞比容在42%以下,血小板數在60萬以下)再進行
診斷
凡血細胞比容大於54%的任何男性和大於49%的女性都必須考慮到真紅.由於本病是全骨髓增生,因而凡是外周血中三種血液成分均增多,脾大而又沒有繼發性紅細胞增多症證據的病人,該病的診斷始能確立.
由於血細胞比容是每單位容量全血中循環的紅細胞數的百分比,可因血漿容量的減少而增大.因此紅細胞增多症確切診斷應是以紅細胞容量為基礎.當用放射性鉻(51鉻)標記的紅細胞進行測定時,男性的紅細胞容量大於36ml/kg(正常為28.3±2.8ml/kg),女性的大於32ml/kg(正常為25.4±2.6ml/kg)為不正常.在相對(假性)紅細胞增多症時(即應激性紅細胞增多症,Gaisbock綜合征),紅細胞容量正常,其紅細胞比容的增大是由於血漿容積減少而造成的.當確定了紅細胞增多以後,就應尋找引起紅細胞增多的其他原因.常遇到繼發性紅細胞增多症,可發生於肺部疾患,碳氧血紅蛋白(HbCO)水平增高而發生的嗜煙者紅細胞增多症,以及腫瘤產生使紅細胞生成的物質.
如果動脈血紅蛋白氧濃度＜92%,組織缺氧就可能為紅細胞增多症的基礎.白細胞鹼性磷酸?(LAP)積分是一種嗜中性粒細胞?的組織化學染色的檢查方法.75%的真性紅細胞增多症的病人LAP增高,而其他原因引起的紅細胞增多的病人則通常是正常的.不過,因為發熱,感染或炎症也能使其升高,只有在沒有這些刺激存在時,才能據以肯定真性紅細胞增多症.尿分析見鏡下血尿.腎臟超聲波掃描,或CT則可發現引起繼發性紅細胞增多症的腎臟損害.P50(血紅蛋白達到50%飽和度的氧分壓)可測定血紅蛋白對氧的親和力,因此可用以排除高親和力血紅蛋白引起的紅細胞增多症.
真性紅細胞增多症的病人血清中紅細胞生成素的水平是低或測不出.而低氧所致紅細胞增多症血清中紅細胞生成素的水平增高；在腫瘤伴隨的紅細胞增多時則正常或增高.真性紅細胞增多症患者的骨髓在培養體系中不需要加入紅細胞生成素,有自發性形成紅細胞系集落的能力.與此相反,正常人或繼發性紅細胞增多症的病人,在骨髓紅細胞系集落培養時,培養體系中則需添加紅細胞生成素.
真性紅細胞增多症在化驗方面還可能出現其他的異常結果：?30%患者出現高尿酸血症和高尿酸尿,血小板的功能發生異常；維生素B12以及B12結合力常增高.
預後
若不治療,50%有症狀的患者在診斷後的18個月內死亡治療者中位存活期7~15年不等.血栓形成是最常見的死因,其次為髓樣化生,出血,和發生白血病等併發症.
用放射性磷酸鹽(32磷)或烷化劑治療的患者轉變成急性白血病的發生率比只用靜脈放血療法的要高的多,而且這些轉化白血病的病人對化療比初發白血病更具耐藥性.
治療
由於只有真性紅細胞增多症是紅細胞增多症中唯一適用骨髓抑制療法的疾病,因而正確診斷是至關重要的.治療必須根據年齡,性別,身體狀況,臨床表現以及血液病學檢查結果予以個別處理.
靜脈放血是所有治療措施中的一個組成部分,而且也許是唯一必要的療法.它是育齡婦女和＜40歲病人選用的療法,因為它不會誘發畸變而且可以消除血容量過多的症狀.開始時每隔一天放血300~500ml,直到紅細胞比容達45%.老年以及患有心或腦血管疾病的患者行此術時要更為小心(即每次200~300ml,每週2次).紅細胞比容一旦正常,可每月檢查一次,如紅細胞比容＞45%,即放血.在做緊急手術之前必須先充分進行放血,使紅細胞比容降到正常水平.如必要,可用類晶體溶液或膠體溶液來維持血管內的容量.
骨髓抑制療法適用於血小板數＞1X106/μl,由於臟器腫大而感不適,有血栓形成,代謝亢進,難以控制的瘙癢者和年老,或者伴有心血管疾病而不能耐受放血的病人.
32磷治療成功率為80%~90%.緩解可持續6個月至數年.此療法易耐受,而且控制病情後較少需隨訪.然而32磷可能提高急性白血病的轉化率,因此要慎重選擇病人(例如最好用於年過70的病人).放血使病人紅細胞比容正常(40%~45%)後,經靜脈給予32磷,劑量為2.7mCi/m2 ,總量達到或不超過5mCi.此劑量通常可使血小板數和紅細胞比容在4~8周裏恢復正常.如果未能控制可再次給予32磷,且可將劑量加大.若在治療的第一年裏如3次注射後仍無效,就應採用放血或羥基?治療.
由於烷化劑被認為有致白血病的作用,應避免使用.羥基?有抑制二磷酸核糖核?還原?的作用,在有骨髓抑制療法適應證的患者使用,已見療效,該藥治療本病已有許多年,有關其致白血病的長期安全性研究仍在進行中.患者先放血使紅細胞比容恢復正常(40%~45%)後給予羥基?,每天劑量為10~15mg/(kg.d),口服.每週查血細胞數一次進行監測.當病情穩定後,血細胞數檢查的間隔可延長到2周,以後再延長到4周.如白細胞數降至＜4000/μl,血小板數＜100000/μl,停用羥基?.當血細胞計數恢復正常後再開始使用,劑量應減半.對病情難以控制的病人,常需放血或血小板增多(血小板計數＞600000)者的劑量可按每日每公斤體重增加5mg,間隔期為一個月的定期監測,直到病情控制為止.急性中毒的極少,病人偶有皮疹,胃腸道症狀或發熱.
干擾素-α可用於不能耐受羥基?或藥物不能控制外周血象的患者,標準的開始劑量為3.0X106U皮下每週3次.費用高昂,急性毒性和長期使用的安全性是該藥應用的一些影響因素.
高尿酸血症以口服別嘌呤醇治療,每日300mg.瘙癢則可用抗組胺治療,但常難控制.洗澡後應輕輕地將皮膚擦幹.口服消膽胺4g,每日3次,賽庚啶4~16mg,每日4次；或西米替丁300mg,每日4次,亦可收效.對於紅斑性肢痛病(觸痛,腳趾發炎),阿司匹林可減輕症狀.
