國際厚生健康園區 2009-09-06
根據8月26日線上發表於The Lancet Neurology期刊的一篇劑量漸增試驗研究結果，一種反義分子肌肉注射劑在增加肌萎縮蛋白方面安全且有效，缺乏此一蛋白會引起裘馨氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)。
英國倫敦大學院、兒童健康研究中心、Dubowitz神經肌肉中心的Maria
Kinali醫師等人寫道，我們在體內試驗中發現，磷醯二胺嗎啉代寡核苷酸[phosphorodiamidate morpholino
oligomer]
AVI-4658引起特定的外顯子51跳脫，調整肌纖維膜處的肌萎縮蛋白生產。此外，此治療和任何全身或局部副作用無關，也與肌萎縮蛋白的免疫反應無關。
DMD影響約3500分之一的新生男嬰，引起漸進式的肌肉虛弱、心肌病變、呼吸衰竭。病患一般在嬰兒時即被診斷，10多歲時即需仰賴輪椅行動，通常在30歲左右死亡。
此病是因為缺乏肌萎縮蛋白所引起，作者們解釋，肌萎縮蛋白會減少肌纖維膜的穩定度，增加細胞內鈣流入，之後演變成肌肉纖維退化。
【沒有疾病修飾治療】
雖然目前沒有可以修飾病程的治療方法，反義寡聚核苷酸顯示可以達到不錯的結果，可以用來跳過一些阻斷產生肌萎縮蛋白的外顯子。
在13%的DMD病患中，肌萎縮蛋白基因突變直接影響了外顯子51前後的基因。反義寡聚核苷酸和外顯子51結合後，可以防止受影響的區域停止生產，表示仍然可以製造某種的肌萎縮蛋白。
為了檢驗此一理論，研究者進行一個單盲、安慰劑控制、劑量漸增試驗，以評估AVI-4658的安全性(此為主要終點)以及生化效果(次級終點)，AVI-4658是一種磷醯二胺嗎啉代寡核苷酸(一種反義寡聚核苷酸)，可跳過肌萎縮蛋白mRNA上的外顯子51區。
主要研究者Francesco Muntoni醫師向Medscape
Neurology表示，此研究的創新之處在於，它是首次使用嗎啉反義代寡核苷酸(morpholino antisense
oligomers)來誘導人類肌萎縮蛋白基因上的外顯子跳躍。嗎啉反義代寡核苷酸之前曾在動物肌肉病變研究中顯示相當有效，以肌肉或靜脈注射給藥，不過
未曾在DMD男童進行過研究。
研究者納入7個臨床診斷有DMD且有突變的10到18歲男孩， 理論上可以透過跳躍外顯子51區而救治。
其中2名病患接受0.09-mg的AVI-4658，注射到他們腳上的伸趾短肌(extensor digitorum
brevis，EDB)，而以900 μL生理食鹽水注射到另一腳。其他5名病患以相同劑量的生理食鹽水注射到一腳的EDB處，以0.9
mg的研究藥物注射到另一腳的EDB。兩種劑量的AVI-4658都以0.9%生理食鹽水稀釋到900 μL。
注射之後3到4週對所有研究的EDB肌肉進行切片。從Dubowitz神經肌肉中心生物銀行獲得健康肌肉切片。以理學檢查和血液學與尿液檢查確認安全性，定期加以評估。也監測注射部位的局部反應和疼痛反應。全部病患在治療後以120天為間隔進行追蹤。
【較高劑量可增加肌萎縮蛋白】
研究結束時，所有的安全評估都顯示沒有藥物相關副作用。
雖然以低劑量AVI-4658治療的病患有顯示些微的肌萎縮蛋白表現，較高劑量組在所治療的全部EDB肌肉都增加了肌萎縮蛋白表現。
在給予AVI-4658之部位鄰近位置進行的免疫分析中，44%到79%的肌纖維增加了肌萎縮蛋白表現。接受治療之EDB肌肉的隨機篩選部位中，健康控
制組的平均肌萎縮蛋白染色密度為22%到32%(平均26.4%)，且此平均密度比注射生理食鹽水的另一腳的密度多17% (範圍11% –
21%)。(單一樣本配對t檢定；P = .002)。
在肌萎縮蛋白陽性纖維中，健康肌肉的肌萎縮蛋白染色密度高達42%。
Muntoni醫師表示，使用高劑量嗎啉反義代寡核苷酸的所有病患，肌萎縮蛋白生產明顯增加的這個發現，而且沒有任何有害的反應，相當令人開心。
他指出，希望醫師們首要記住的是，嗎啉反義代寡核苷酸可有效誘導肌萎縮蛋白的外顯子跳躍。因為這些反義代寡核苷酸在給藥後有極佳的追蹤紀錄，它們相當適合用於身體所有肌肉的肌萎縮蛋白重建研究。
【呼籲進行更多研究】
荷蘭Leiden大學醫學中心人類基因部的Annemike Aartsma-Rus醫師與Gert-Jan va Ommen醫師在編輯評論中寫道，需進行後續研究，以確認這些發現。
他們寫道，只有系統性的試驗才可以發現此方法的真實效果，需要有後續研究以確認這些功能面、或至少延緩疾病惡化的幫助。
他們指出，雖然有13%的DMD病患可以跳過外顯子51，其他的87%並未能獲得幫助。不過，跳過其他10個外顯子可能可以讓超過70%有類似刪除突變的DMD病患或40%的整體病患獲益。
他們結論表示，我們或許需瞭解更多有關這個大基因(2.5 Mbp、79個外顯子)的複雜剪接，以使這個治療方法更妥當。
英國健康部支持本研究，皇家倫敦學院資助本研究。研究作者之一為AVI
Biopharma的顧問，另一名作者是該公司的全職員工。其他人宣告沒有相關財務關係。編輯作者是外顯子跳躍技術與反義序列運用專利的共同發明人。
Ommen醫師是Prosensa公司外部科學諮詢委員會的無給職委員。
文章定位：
